尿素サイクル障害を理解する

尿素回路障害は、人生の最初の数日間で深刻な神経症状を引き起こすことがある一群の関連する遺伝的障害です。それほど重症ではない症例では、症状は小児期または成人期の後半に現れる。その重症度は、含まれる正確な遺伝的変異によっても異なります。これらのまれで命にかかわる状態はしばしば長期的な脳の損傷と知的障害を引き起こします。しかしながら、これらの症状の診断および治療は近年改善されてきた。

尿素サイクル

尿素回路の化学は非常に威圧的です。しかし、主な考え方は、尿素サイクルは身体が特定の老廃物を取り除くのを助けるために使用する多段階の生化学的プロセスであるということです。体は定期的にタンパク質を分解する必要があります。これらは、食物を通して摂取される過剰なタンパク質、または交換が必要な体の古い細胞からのタンパク質として由来する可能性があります。

タンパク質が体内で分解されると、それらはアンモニアと呼ばれる老廃物を生成します。アンモニアの問題は、それが非常に有毒であり、安全に排泄することが難しいということです。それで体は尿素を尿素と呼ばれるより毒性の低い化学物質に変換する尿素サイクルと呼ばれるプロセスを持っています。これは主に肝臓で起こります。ここでは、さまざまな特殊なタンパク質が、最終的には尿素の形成をもたらす一連の反応を触媒します。そこから、尿素が血流に放出されます。最終的に、それは尿を通って体から出る腎臓に移動します。

尿素サイクル障害

このプロセスで必要とされるヘルパータンパク質の1つがあまりうまく機能しない場合、尿素回路障害が起こります。問題は、酵素、または細胞のより小さな部分に出入りする物質を輸送する特殊なタンパク質にあります。これは遺伝的な遺伝的欠陥が原因で起こります。

尿素回路障害では、アンモニアは通常尿素回路を介して廃棄することができないため、体内で毒性レベルまで蓄積し始めます。これはこれらの疾患の症状を引き起こします。

尿素回路障害は、35,000人に1人の乳児に発症すると考えられています。ただし、部分的な欠陥を考慮すると、この数はおそらくもっと大きくなります。尿素回路障害は先天性代謝異常と呼ばれるより大きなカテゴリーの疾患に分類される。

タイプ

以下のタンパク質のいずれかに遺伝する欠陥は、尿素回路障害を引き起こす可能性があります。

• カルバモイルリン酸合成酵素I（CPS1）
• オルニチントランスカルバミラーゼ（OTC）
• アルギニノコハク酸シンテターゼ（ASS1）
• アルギニノコハク酸リアーゼ（ASL）
• N-アセチルグルタミン酸合成酵素（NAGS）
• アルギナーゼ（ARG1）
• オルニチントランスロカーゼ（ORNT1）
• シトリン

オルニチントランスカルバミラーゼ欠乏症（OTC）が最も一般的なタイプです。

場合によっては、これらのタンパク質のうちの1つがある程度の活性を有する可能性がありますが、通常よりもはるかに効果が低い可能性があります。他の場合では、タンパク質は全く機能しないかもしれません。これは人の症状の重症度に違いをもたらします。

症状

尿素回路障害は主に脳や神経系に影響を与える症状を引き起こします。尿素回路障害の特定の症状と重症度は、遺伝的欠陥の重症度と関与する特定の酵素によって異なります。全く働かないか、または非常に不十分に働くタンパク質を持っている人もいます。最初の5つのタンパク質にこれらのタイプの欠陥の1つがある人は、彼らの尿素サイクル障害からより重症の症状を起こします。これには、CPS1、OTC、ASS1、ASL、およびNAGSが含まれます。

重度の尿素サイクル障害を持つ人々では、アンモニアは新生児期に体内に蓄積し始めます。これらの乳児は出生時には正常に見えますが、すぐにかなり病気になります。人生の最初の数日で、これらの幼児は脳の腫れ（脳浮腫）を発症し始めます。脳幹と呼ばれる脳の一部に圧力がかかるため、これは非常に危険です。症状がすぐにひどくなることがあります。これらには以下が含まれます。

• 嘔吐と食事の失敗
• 体温が低い
• 通常の睡眠よりも大きい
• 呼吸が遅すぎる、または速すぎる
• 発作
• 異常な筋肉の硬直（神経学的「姿勢」と呼ばれる）
• 臓器不全
• コマ
• 呼吸停止
• 死

遺伝的欠陥がそれほど深刻ではない人は、通常、生後数ヶ月または数年まで症状を呈することはありません。これらの人々では、アンモニア濃度はそれほど高くならないので、症状はそれほど深刻ではありません。これらの人々は最初に彼らの人生の後半に症状に気づくかもしれません。時には、これらの症状は微妙で慢性的です。たとえば、慢性症状には次のようなものがあります。

• 片頭痛のような頭痛
• 知的障害
• 肝臓の問題
• 振戦またはバランスの問題
• 睡眠障害
• 精神症状（気分の変化、多動、攻撃性など）
• 壊れやすい髪（特にASL用）

ある種のストレスはこれらの症状を悪化させたり、新しい症状を引き起こしたりします。これは、アンモニア濃度がさらに上昇すると発生します。たとえば、次のいずれかが症状を引き起こす可能性があります。

• 病気
• 手術
• 長期絶食
• 極端な運動
• 出産

これらのストレッサーは、危険な脳の腫れや次のような追加の症状を引き起こす可能性があります。

• 食欲減少
• 嘔吐
• 無気力
• 妄想と幻覚
• 発作
• 昏睡および臓器不全

診断

診断は慎重な病歴と身体検査から始まります。これには、乳児の死亡や家族の神経学的または精神的問題など、家族歴に関する質問が含まれます。あなたの医者は症状と状態のすべての潜在的な徴候を完全に理解したいと思うでしょう。しかしながら、尿素回路障害を診断するためには医学的試験も必要である。

原因不明の神経学的症状または精神症状を持つ人はいつでも、医師は高アンモニア濃度（高アンモニア血症と​​呼ばれる）の可能性を考慮しなければなりません。そのような症状を持つ乳児は速やかにこれについてテストされるべきです。高アンモニア血症は、潜在的な尿素サイクル障害の非常に重要な徴候ですが、肝不全または他の遺伝的障害などの他の問題によって引き起こされる可能性があります。早い段階で、尿素回路障害は敗血症と誤解されるかもしれません。体がある種の感染に対してする圧倒的な反応です。

しかしながら、尿素回路障害においては、そのような感染は実際には存在しない。尿素回路障害の診断に役立つように、他のさまざまな血液検査も使用できます。

尿素回路障害の診断を確定するためには、遺伝子検査が必要です。これは、尿素回路障害が存在することを証明するために、そしてまた特定のタイプの障害を識別するために使用することができる。一部の尿素回路障害は、すべての乳児が出生時に受ける標準的な新生児スクリーニング検査に含まれているため、診断はこのことからくる可能性があります。しかしながら、すべての尿素回路障害がこれらの試験でスクリーニングされるわけではありません。

診断ができるだけ迅速に行われることが重要です。それは、アンモニアへの曝露レベルがより高く、より長い乳児はより深刻な脳損傷を経験するからです。

処理

尿素回路障害が最初に検出されたとき、体内のア​​ンモニアの量を減らすことが重要です。血液中のアンモニアの量を素早く減らすためには、何らかの形の透析が必要です。使用される透析の具体的な種類は、患者の年齢、病気の程度、利用可能性、およびその他の要因によって異なります。血液透析機と共に使用されるＥＣＭＯポンプ（体外膜酸素添加ポンプ）が最も速い方法であり得る。

アンモニアの排泄を増やすために行うことができるいくつかの治療法もあります。これらは危機の間より高い線量でそして維持療法としてより低い線量で与えられることができます。そのような可能性のある治療の一つは安息香酸ナトリウムである。

特定の種類の周期障害に応じて、他の治療法も恩恵を受ける可能性があります。例えば、カルバミルグルタメートは、ＮＡＧＳ型の尿素回路障害の治療に非常に有効であり得る。アミノ酸L-アルギニンは、ある種の尿素回路障害に有益な治療法のもう1つの例です。

治療はまた、しばしば徹底的な栄養サポートを含みます。限られた期間の間にタンパク質摂取量を劇的に減らすことが必要かもしれません。長期的には、患者は低タンパク食を摂取する必要があります。それらはまた特定のアミノ酸、ビタミンおよびミネラルの特定の補足を必要とするかもしれません。

肝移植はまた、尿素回路障害のある人にとっては選択肢です。これは潜在的に完全に状態を治すことができます。しかし、すでに発生しているすべての恒久的な脳の損傷は肝移植で元に戻すことはできません。

尿素代謝異常症の人は、遺伝性代謝疾患を専門とする医師など、これらの症状を管理および治療した経験のある医療専門家に見られる必要があります。

予後と管理

残念なことに、重度の尿素回路障害のある乳児の中には、人生の最初の数週間を生き延びられない人もいます。しかしながら、尿素回路障害の迅速な診断とより良い治療により、罹患乳児の生存率は劇的に改善されました。

幼児の大部分は発達の遅れと精神遅滞を持っています。肝移植が行われない限り、アンモニアの上昇による再発性の危機は病気や他のストレス要因によって引き起こされ続ける可能性があります。高アンモニアの可能性のある誘因に対処するための計画を立てることが重要です。こうした高アンモニア濃度の期間は、たとえ彼らの病気が通常よく管理されていたとしても、尿素回路障害のある人にとっては非常に危険です。

遺伝学

OTCを除いて、尿素回路障害は常染色体劣性の遺伝様式です。それは、冒された幼児が彼らの母と父の両方から冒された遺伝子を受けなければならないことを意味します。冒された子供がカップルに生まれたならば、彼らの将来の子供も尿素サイクル障害を持つであろうという25パーセントの可能性があります。

尿素サイクル障害の形態とは異なり、OTCはX連鎖遺伝に従います。それは、影響を受けた遺伝子がX染色体（そのうち女性が2人、男性が1人）にあることを意味します。このため、OTCは女性より男性の方が一般的であり、男性はより重篤な症状を示す傾向があります。

1つの影響を受けたOTC遺伝子のコピーを持つ女性は、全く症状がないか、非常に軽度のものが多いだけです。しかし、これらの女性のかなりの少数は、人生のある時点で高アンモニアのエピソードを持っています。 1つの罹患したOTC遺伝子を持つ女性は、彼女の見込みのある息子に尿素回路障害がある可能性が50％あります。

尿素サイクル障害が家族のリスクであることを知っている場合は、遺伝カウンセラーと話をすることが役に立つと多くの人が感じています。出生前検査は、尿素回路障害に利用できます。場合によっては、子供が出生前に重症型の尿素サイクル障害と診断された場合、カップルは妊娠を終了することを選択することがあります。

からの一言 結構

あなたの子供が深刻な遺伝病を患っていることを知るのは圧倒的です。彼らは非常に病気であり、急性の医学的介入を必要としているとき、患者はしばしば尿素回路障害と診断されています。あなたが一人ではないことを知ってください。ソーシャルメディアを通じて、似たようなことを経験したことのある他の家族とつながるのは簡単です。あなたの医療チームは意思決定プロセスのあらゆる側面を通してあなたを話すのを助けます。

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• Ah Mew N、Simpson KL、Gropman AL他。尿素回路障害概観2003年4月29日2017年6月22日更新。中：Adam MP、Ardinger HH、Pagon RAら、編集者。 GeneReviews®インターネット。シアトル（WA）：ワシントン大学シアトル。
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