骨転移を伴う癌に対する骨修飾薬

骨に転移したがん（骨転移）は非常に一般的であり、骨折やその他の合併症に関連して非常に多くの痛みや身体障害を引き起こす可能性があります。近年、骨修飾剤と呼ばれる薬は、多くの癌が診断され次第骨転移を治療するために推奨されています。このような状況では、これらの薬は骨折のリスクを減らすだけでなく、場合によっては生存期間を改善することがあります。

二次的な利点として、両方のカテゴリーの骨修飾薬は抗ガン性を持っています。転移性癌に罹患している場合、ゾメタやデノスマブなどの薬について何を知っておく必要がありますか？

骨転移と骨がん

人々が骨の中の癌について聞くとき、それは非常に混乱することがあります。ほとんどの人が「骨の癌」について話すとき、彼らは骨転移に言及しています。体の別の領域で発生し、骨に拡がったがん。これらの人々は「骨の癌」という用語を使うかもしれませんが、骨に広がる癌は骨の癌とは見なされません。例えば、骨に転移した乳がんは骨がんとは呼ばれず、むしろ「骨に転移した乳がん」または骨転移を伴う乳がんと呼ばれます。原発性骨癌は骨転移よりはるかに一般的ではありません。顕微鏡下では、骨癌は癌性骨細胞を示すであろう。対照的に、骨転移では、骨の癌細胞は元の癌と同じ組織です。乳がんの場合はがん性乳房細胞、骨のがん性肺がん（肺がんの場合）など。

原発性骨癌では、通常1つの骨に1つの腫瘍があります。骨転移では、骨のさまざまな領域またはいくつかの異なる骨に癌の証拠がしばしばあります。

骨に広がる可能性のある癌

骨に転移することができる多くの癌があります最も一般的なものは乳癌、肺癌、前立腺癌、および多発性骨髄腫です。骨に広がる可能性がある他の癌には、腎臓癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、甲状腺癌、および結腸直腸癌が含まれる。

骨転移は転移性乳がんの女性の約70％に発生し（骨が転移の最も一般的な部位です）、そして乳がんからの骨転移はこれらの女性（そして男性）の疼痛と障害の重大な原因です。これらの人々の多くにとって、骨転移は、癌が数年または数十年の寛解さえして再発した最初の徴候です。乳がんに使用されるホルモン療法（アロマターゼ阻害剤など）の中には、骨量減少を招き、さらに問題を悪化させるものがあります。乳がんが広がる最も一般的な骨は、背骨、肋骨、骨盤、そして上肢と腕の骨です。

肺がんの骨転移も一般的であり、進行性肺がん患者の約30〜40パーセントが罹患しています。最も一般的に影響を受ける骨は、背骨、骨盤、そして上肢と腕の骨です。肺がんは、転移が手や足の骨に起こる可能性があるという点でかなりユニークです。肺がんによる骨転移のある人のうち、22〜59％が骨折などの「骨格関連事象」を経験します。

骨転移は進行性前立腺癌でも一般的です。乳がんの女性と同様に、アンドロゲン除去療法によるホルモン療法も骨を弱めることがあります。転移性前立腺癌の男性5人のうち4人は骨への転移があります。転移の一般的な部位は股関節、脊椎、および骨盤骨です。

多発性骨髄腫からの骨転移も一般的です。 X線では、骨は虫食いの外観を呈します。多発性骨髄腫が骨に浸潤すると、癌細胞は骨形成細胞（骨芽細胞）を抑制し、骨を破壊する骨細胞（破骨細胞）を刺激します。多発性骨髄腫は通常、背骨、頭蓋骨、骨盤、肋骨、脚の大きな骨などの大きな骨に見られます。

骨転移の種類

骨転移には、骨溶解性と骨芽細胞性の2種類があります。溶骨性転移では、腫瘍は骨の崩壊（溶解）を引き起こします。骨溶解性転移は、多発性骨髄腫や、乳がんなどの固形腫瘍で見られます。骨芽細胞転移は骨産生の増加をもたらし、前立腺癌で最も一般的に見られます。乳がんの転移の80〜85パーセントが溶骨性ですが、ほとんどのがんは両方のタイプの骨転移を持っています。骨折は骨芽細胞性転移よりも骨溶解性転移を伴う骨に発生する可能性が高い。

骨転移による合併症

骨転移は癌の生活の質を大幅に低下させる可能性がありますが、それでも新しい治療法が多くの人々に影響を与えています。骨転移は、がんが拡がって治療できなくなったことを意味するだけでなく、いくつかの合併症を引き起こす可能性があります。

骨転移による疼痛は非常にひどい場合があり、抗炎症薬とともに麻薬性鎮痛剤による治療を必要とすることがよくあります。

骨転移はまた、腫瘍によって弱くなっている骨の領域における骨折の可能性を高める。骨折が転移性癌の骨に発生すると、それらは病的骨折と呼ばれます。病的骨折は非常に軽度の怪我で発生する可能性があります。骨折の素因に加えて、骨転移は骨折した骨の治癒を困難にする可能性があります。

下部脊椎に転移が起こると、脊髄圧迫と呼ばれる緊急事態が起こることがあります。椎骨のがんは、脊椎から体の下半分に移動する神経をつぶれて圧迫する可能性があります。症状としては、脚の下に広がる背中の痛み、脚の脱力感、しびれ、腸の喪失、膀胱のコントロールの喪失などがあります。放射線または手術による緊急治療は、永久的な障害を回避するために脊椎を安定させることができます。

骨の破壊された部分から血流へのカルシウムの放出のために、悪性の高カルシウム血症または血中のカルシウム濃度が高いことがあります。進行がん患者の10〜15％がこの症状に罹患すると考えられています（骨転移に加えて他の原因もあります）。

骨折による可動性の喪失は生活の質を低下させるだけでなく、他の問題の危険にさらされる可能性があります。癌患者の血栓の危険性はすでに増加しており、不動性は深部静脈血栓症または肺塞栓症を発症する危険性を高めます

骨転移の治療

骨転移を治療するために現在利用可能な多くの異なる選択肢がある。転移性癌に使用される一般的な治療法の中には、骨転移を減少させるものもあります。これらの治療法には、化学療法、標的療法、モノクローナル抗体、免疫療法薬などがあります。特に骨転移に対処する治療法もあります。これらが含まれます：

• 放射線療法 放射線療法は局所療法であり、痛みと骨折の可能性の両方を著しく軽減することができます。
• 放射性医薬品 放射性医薬品は、放射線の粒子が別の化学物質に付着し、それがその後血流に注入される可能性がある薬物です。例としては、ストロンチウム89およびラジウム223が挙げられる。これらの粒子の放射線は血流を通して体内のすべての骨に運ばれるので、それらは多くの転移または広範囲に転移している人々に特に有効であるかもしれません。
• 手術： 骨折を安定させるため、または骨折を防ぐために損傷した骨を安定させるために手術が必要になることがあります。
• 定位放射線治療（SBRT）および陽子線治療： 単一またはわずかな転移（乏転移性疾患）の場合、定位放射線治療または陽子線治療などの治療法による転移の根絶は根治的な試みで行われる可能性があるが、これは非常に稀である。
• 骨修飾剤： これらについては後述する。

骨転移薬（骨修飾剤）

骨転移を治療するために使用される薬物には2つの主要なクラスがあります。これらにはビスホスフェート（Zometaなど）とデノスマブが含まれます。骨修飾剤は、骨転移性の乳がんのある人に推奨され、他の固形腫瘍（肺がんなど）にもよく使用されます。他の治療法（放射線療法など）は通常、痛みを抑えるための薬とともに必要です。

骨修飾剤はいくつかの方法で癌患者を助けることができます。

• それらは疼痛と骨折のリスクの両方を軽減するために転移の影響を受ける骨を強化することができます
• 乳がんや前立腺がんに使用される治療法の多くは、骨粗鬆症のリスクを高める可能性があります。また、骨転移に伴い、人々は骨折しやすくなります。これは、人々が現在癌で長生きしているので特に重要です。
• 骨の微小環境に対するそれらの影響のために、骨修飾剤は、（これまで乳癌およびおそらく前立腺癌と共に）最初に起こる骨転移の危険性を減らすかもしれない。骨転移のリスクは最大3分の1低下し、死亡率は6分の1低下しました。
• 肺がんを伴う骨修飾剤を検討している最近の研究では、これらの薬剤は無増悪生存期間と全生存期間の両方を改善する可能性があるようです。

ビスホスホネート（ゾメタ）

ビスホスホネートは最初に骨粗鬆症の治療に使用され、後に骨転移を助けることが知られている薬です。骨に転移した癌に使用すると、二重の義務を負うことがあります。それらは骨量減少を減らすことができるだけでなくそれらは抗癌作用も持っています。それらは骨密度を改善するために骨の崩壊を抑えることによって働きます。

骨転移に最も一般的に使用されるビスフォスフォネートには、次のものがあります。

• ゾメタ（ゾレドロン酸）： ゾメタは多くの異なる癌からの骨転移に使用される静脈内投与薬です。
• アレディア（パミドロネート）：アレディアは、静脈内投与ビスホスホネートです。乳がんおよび多発性骨髄腫に対して承認されています。

ゾメタとアレディアの最も一般的な副作用は、注入後の最初の数日間の軽いインフルエンザ様症候群です。静脈内投与されるビスホスホネートの他のあまり一般的でない副作用には、腎臓の損傷、低カルシウムレベル、筋肉、関節、および/または骨の痛み（治療後いつでも起こり得る）、異常な大腿骨骨折、および心房細動が含まれます。ビスフォスフォネートは腎臓病の人にはお勧めできません。

ゾメタの使用（および他のビスホスホネート）に関連する珍しいが重篤な有害事象は、顎の骨壊死です。この状態は下顎骨または上顎骨のいずれかの骨の領域における進行性の崩壊によって特徴付けられ、それが困難である可能性がありますそれは条件が発生する頻度は正確にわからないが、約2％のリスクはゾメタで治療を受けた女性で見つかった早期乳がんの補助療法として。骨壊死はビスフォスフォネートの範疇のあらゆる薬物で起こる可能性があるが、静脈内ビスフォスフォネート薬で94％の症例が見られ、経口薬ではまれである。

顎の骨壊死は、人々が歯周病を患っている、歯科衛生状態が悪い、または抜歯などの歯科治療を受けている場合に起こりやすいです。 3ヶ月ごとに歯科診察をスケジュールし、抜歯などの処置に予防用抗生物質を使用することでリスクが軽減される可能性があるという証拠がいくつかあります。治療法の選択肢には、手術、すすぎ、抗生物質、高圧酸素療法の組み合わせが含まれます。

ビスフォスフォネートは、早期乳がんの閉経後女性にも承認されています。臨床試験では、ゾメタは骨転移を発症するリスクを3分の1に、そして死亡リスクを6分の1に減らすことがわかっています。

デノスマブ（Xgeva and Prolia）

Xgeva そして プロリア （デノスマブ）は、骨転移に伴う合併症（骨折など）を軽減できるモノクローナル抗体（人工抗体）です。この薬の2つの処方があり、それらは癌といくらか異なる徴候を持っています。それらは4週毎に注射によって与えられます。

デノスマブは、骨リモデリングを調節するタンパク質（RANKL）上の受容体と結合して不活性化することによって機能します。骨には主に2種類の細胞があります。骨の成長を引き起こす骨芽細胞と骨を破壊する破骨細胞です。デノスマブは破骨細胞を抑制し、骨密度を増加させます。

2016年の研究レビューでは、デノスマブは、乳がん、前立腺がん、および乳がんまたは前立腺がん以外の多発性骨髄腫または固形腫瘍を患っている人々を対象とした3つの臨床試験で評価されました。乳がんと前立腺がんでは、デノスマブは骨転移に関連した骨折のリスクを減らすという点でゾメタより優れていました。多発性骨髄腫およびその他の固形腫瘍（そのようなデノスマブは、ゾメタと有効性においてほぼ同等でした。

肺がんについては、2015年の研究で、ゾメタと比較して、デノスマブは骨折のリスクが17％減少したことがわかりました。それはまた、骨転移の発生を遅らせ、骨格腫瘍の成長を減らし、そして生存期間を一ヶ月強で改善するようです。

デノスマブは、乳がんおよび前立腺がんにおける治療関連性骨粗鬆症のリスク（乳がんにおけるアロマターゼ阻害剤の使用および前立腺がんにおけるアンドロゲン除去療法の使用に関連している）も低下させることがわかった。

デノスマブの副作用はビスフォスフォネートと似ていますが、これらの薬は長期間の使用でカルシウムレベルが低くなる可能性があります。このため、カルシウムとビタミンDのサプリメントを摂取することがしばしば推奨されます。ビスホスホネートとは異なり、デノスマブは腎機能障害のある人に使用することができます。ビスフォスフォネートと同様に、これらの薬で顎骨壊死の危険性はわずかです。

骨転移を伴う骨修飾剤のガイドライン

骨修飾剤についての研究は、いくつかの癌に対して適切なガイドラインを導きました。

骨転移を伴う転移性乳がんの場合、2017年のAmerican Society of Clinical Oncologyのガイドラインでは、骨転移が検出され次第、女性を以下の薬剤のいずれかで治療することを推奨しています。

• XgevaまたはProlia 120 mg 4週間ごとに皮下投与
• 3〜4週間ごとにアレディア90 mg IV
• 12週ごとまたは3〜4週ごとにゾメタ4 mg IV

前立腺癌については、2017年の診療ガイドラインでは、骨転移の診断時に骨修飾剤を開始することも推奨されていました。オプションは次のいずれかです。

• Xgeva / Prolia（デノスマブ）120 mg 4週間ごとに皮下投与
• 12週ごとまたは3〜4週ごとのゾメタ4 mg IV

骨転移を伴う他のすべての固形腫瘍は、次のいずれかで治療することができます：

• 3〜4週ごとにゾメタ4mg IV
• デノスマブ120 mg 4週間ごとに皮下投与

治療を始める前に

デノスマブまたはビスフォスフォネートのいずれかで治療を始める前に、歯周病の証拠を探すために徹底的な歯科検査を受け、必要なすべての歯科治療をこれらの薬を始める前に行うべきです。

固形腫瘍由来の骨転移に対する骨修飾薬の最終結果

骨転移は多くの転移性癌患者にとって困難であり、生活の質と生存率を低下させる可能性があります。骨修飾剤は比較的新しいアプローチであり、現在多くの癌の骨転移の診断後早期に推奨されています。

ArediaやZometaのようなビスフォスフォネートは、骨折の危険性、ひいては痛みや不動の原因となる危険性を減らすことができます。デヌソマブは骨折の軽減にも効果があり、乳がんや前立腺がんのビスフォスフォネートよりやや優れている可能性があります。両クラスの薬は顎骨壊死の珍しいリスクを伴います、そしてこれらの薬を始める前に歯周病の徴候を探す慎重な歯科検査は推奨されます。

骨折リスクを軽減することに加えて、これらの薬は、乳がんや前立腺がんに使用されるホルモン療法による骨量減少を修正するのに役立ちます。 IVビスフォスフォネートとデノスマブはどちらも著しい抗癌作用を持っているようで、これらの薬を使用することを選択した人々の利益を高めています。実際、転移性乳がんの人々に加えて、ゾメタは乳がんが最初に骨に広がる可能性を減らすための補助療法として早期乳がんに推奨されています。