ALK陽性肺がんの概要と治療

あなたの医者があなたにALK再編成またはALK陽性の肺がんがあるとあなたに言ったならば、あなたはあなたが通訳なしで外国語を話す国にいるように感じるかもしれません。正確にはALKとは何か、ALKの再配置はどのくらい一般的なのか、そしてALK陽性肺がんのある人はどのように治療されますか？

ALK変異の定義

ＡＬＫ再配列は、肺癌細胞などの癌細胞に起こり得る遺伝子の異常である。簡単にレビューすると、遺伝子は私たちの目の色や髪の色などをコードする私たちのDNAの染色体の一部です。それらはまた、私たちの体が円滑に動くようにする、あるいは細胞を分裂させ成長させるプロセスを実行するタンパク質をコードする青写真です。

癌細胞は、癌細胞になる過程で、いくつかの遺伝子変異（遺伝子の変化）を受けた細胞です。人間のように、すべての癌は異なっていて、異なった突然変異と遺伝的変化を持っています。これらの突然変異した遺伝子は、次に、異常であり、そして癌の増殖を促進するなどの異常な機能を果たすタンパク質をコードする。

2007年に発見されたALK突然変異は、ALK（未分化リンパ腫キナーゼ）と呼ばれる遺伝子の突然変異です。もっと正確に言うと、この突然変異は実際には遺伝子再編成、つまりALKとEML4（棘皮動物微小管関連タンパク質）として知られる2つの遺伝子の融合です。この異常な遺伝子（融合遺伝子）は、チロシンキナーゼと呼ばれる異常なタンパク質をコードしています（多くの種類のチロシンキナーゼがあります）。

チロシンキナーゼは化学的メッセンジャーとして作用する酵素（タンパク質）であり、細胞を分裂させ増殖させるように細胞増殖センターにシグナルを送ります。簡単に言うと、チロシンキナーゼは癌を「推進」するか、または癌の増殖を支配します（EML4-ALK融合遺伝子などの変異は「ドライバー変異」として知られています）。

この発見の大きな部分は、チロシンキナーゼ阻害剤であるチロシンキナーゼ（この場合は融合タンパク質EML4-ALK）をブロックし、細胞に伝えるシグナルを遮断することによって癌の増殖を阻害する薬剤で治療できることです。分割する。癌の「オンオフ」スイッチを本質的に制御することによって、これらの薬はALK突然変異を持つ癌と共に生きる何人かの人々の生活を改善しました。

EGFR突然変異と呼ばれる、非小細胞肺がんのある人に見られる他の突然変異に精通している人もいます。この突然変異はまた異常なチロシンキナーゼタンパク質、およびEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の形成をもたらす タルセバ（エルロチニブ） この突然変異のために陽性の腫瘍を持っている肺癌を持つ多くの人々の寿命を延ばしました。

ALK陽性肺がんとは何ですか？

ALK陽性肺がんとは、ALK突然変異（EML4-ALK融合遺伝子）について陽性と判定された肺がんのある人を指します。この突然変異は、非小細胞肺がんを持つ人の3〜5パーセントに見られます。一見すると少数のように思えるかもしれませんが、米国で毎年肺がんと診断されている人々の数を考えると（2017年には20万人以上と推定されます）、その数は実際にはかなり大きいです。

ALK再構成は肺癌にのみ見られるか

このEML4-ALK融合遺伝子は、神経芽細胞腫および未分化大細胞型リンパ腫の一部の人々にも見られます。

がん患者の変異を明確にする

EML4-ALK融合遺伝子は、乳がんのある人々（および他のいくつかのガン）のBRCA1およびBRCA2変異のような遺伝性変異ではないことに注意が必要です。 -ALK融合遺伝子は、この突然変異を持っていた細胞で生まれていませんでした、そして、彼らの両親からこの突然変異を持っている傾向を受け継ぎませんでした。代わりに、これは癌発生の一部としていくつかの癌細胞で発生する後天的突然変異です。

診断

ALK突然変異は、腫瘍のサンプルの分子プロファイリングによって診断されます。この検査を行う際には、肺生検または肺がん手術から適切な組織供給が得られることが重要です。研究者はまた、遺伝子検査が行われる前にALK変異が存在するかどうか、または遺伝子検査の代わりになる可能性があるかどうかを判断する方法を模索しています。 ALK変異が存在する可能性があることを示唆するいくつかのことには、次のものがあります。

• 血液検査：CEA（癌胎児性抗原）と呼ばれる検査は、ALK突然変異を持つ人では陰性になる傾向があります。
• 放射線学：ある研究では、ALK陽性の腫瘍は充実しているように見え、すりガラス様外観と呼ばれるものはありませんでした。それとは対照的に、突然変異のない人の50％はすりガラスの外観の放射線検査を受けました。

しかし現時点では、分子プロファイリング（遺伝子検査）が依然として最良の検査であり、標準的な治療法です。

ALK突然変異を起こしそうな人は誰ですか？

肺がんに存在する変異の種類は、肺がんの種類によって異なります。EML4-ALK融合遺伝子は、肺腺癌と呼ばれる非小細胞肺癌のタイプを持つ人々においてはるかに最も一般的です。そうは言っても、まれなケースでは、ALKは肺の扁平上皮がん（別の種類の非小細胞肺がん）と小細胞肺がんを持つ人々で発見されています。

ALK融合遺伝子を持っている可能性が高い人もいます。これには、より若い患者、一度も喫煙したことがない（またはほとんど喫煙していない）人々、女性、および東アジアの民族を有する人々が含まれる。最近の研究では、40歳未満の患者がほぼ50％の時間でEML4-ALK融合遺伝子に対して陽性であるとテストされた（肺がんのあるすべての年齢の人々の3〜5％とは対照的に）。

誰がALKミューテーション（再配置）についてテストされるべきですか？

いくつかの組織が協力して、誰がALK突然変異について検査されるべきかについてのガイドラインを開発しました。性別、喫煙歴、その他の危険因子、人種に関係なく、進行期の腺癌患者はすべてALKとEGFRの両方の突然変異について検査されるべきであるというのがコンセンサスでした。

1つの制限は、いくつかの腫瘍が異なるタイプの肺がんであるように見える領域を持っているということです。例えば、生検のある部分の組織は腺癌のように見え、生検サンプルの他の部分の組織は小細胞肺癌のように見えるかもしれない。

医師がこれらのガイドラインに対して行うかもしれないいくつかの例外があります。たとえば、肺がんの種類が腺がんではないように見えても、喫煙したことがない人には検査を推奨することができます。これらの指針は、これらの突然変異についてより多くのことが学ばれるにつれて変わる可能性があり、他の突然変異が発見され、その後の治療法が開発されています。

ALK陽性肺がんはどのように治療されますか？

肺癌におけるALKの再配列が2007年に発見されたばかりであるにもかかわらず、この変異を有する（そして転移性肺癌も有する）人々のための治療法（現在は4つ）は、FDAによって既に承認されている。このFDAの承認 - 再配置が発見されてからわずか4年後 - は、過去数十年の間に生存期間を大幅に延ばすことができなかった肺癌治療の背景の中でエキサイティングです。

ALK阻害剤の歴史

最初に承認された薬について話すことから始めて、そして次に承認されたか、またはALK再構成を持つ人々のための臨床試験にある追加の薬について話すことを始めましょう

どのように動作しますか？

薬 Xalkori（クリゾチニブ） チロシンキナーゼの阻害剤です。この場合、Xalkoriは肺がん細胞の表面のチロシンキナーゼ受容体に結合し、異常なALKタンパク質を阻害します。これを理解するより簡単な方法は、チロシンキナーゼ受容体を鍵とし、チロシンキナーゼタンパク質（異常な遺伝子によって作られる）を鍵として考えることです。 ALK変異を持つ人は異常なキーを持っています。キーが「挿入」されると、細胞が増殖せずに分裂するように増殖センターに信号が送信されます。 Xalkoriのような薬は鍵穴を塞ぐことによって働きます - あなたがあなたの正面玄関の鍵穴をコンクリートで埋めたかのようなもの。鍵（異常なタンパク質）は錠に入る（受容体と結合する）ことができないので、細胞が分裂して増殖するためのシグナルは決してコントロールステーションに到達せず、細胞分裂（腫瘍の増殖）は停止する。

どれくらいうまくいくのですか？

研究によると、その治療は Xalkori 無増悪生存期間の中央値は7〜10ヵ月です。薬物に対する反応率はおよそ50〜60％です。これは劇的には思われないかもしれませんが、特に他の癌の治療法と比較した場合、これらの研究の人々はすでに以前の化学療法を受けて失敗しています。約3ヶ月の無増悪生存期間

Xalkoriの奏効率は標準的な化学療法よりも優れていますが、Xalkoriが全生存期間を延ばすことは研究によってわかっていません。それでも生存は重要ですが、生活の質も重要です。がんの進行を遅らせることで、がんに関連する症状が軽減される可能性があります。実際、Xalkoriで治療された患者は、肺がんに関連する症状が少なかった（息切れ、胸痛、および疲労が少なくなりました）。この研究の人々が彼らの症状が進行した場合、「交差」し、他の治療を使用することを許可されて以来の生存率。他の方法よりも多くの人が化学療法を中止してクリゾチニブに切り替えた。

他のALK阻害剤

Xalkoriが承認されて以来、ALK陽性肺がんの治療に他の薬が承認されています。これらには、

• ジカディア （セリチニブ）
• アレクチニブ （アレンサ）

さらに、ALK陽性肺がんに対処するための新薬、 アランブリッグ （ブリガトニブ）は2017年4月28日に承認されました。2018年11月に薬は ロブレナ （ロラチニブ）は、以前に他のALK阻害剤で治療された人々に対して承認されており、このクラスの他の薬物に対して耐性になった人々の約半分に有効であることがわかった。作用期間の中央値は12.5ヶ月でした。

第一世代と次世代ALK阻害剤の比較

現時点では、アレクチニブはクリゾチニブよりも無増悪生存期間が長く（25.7ヶ月対10.4ヶ月）、そのため副作用が少ないと考えられているので、最善の選択である可能性があります。さらに、2018年に発表された研究 ニューイングランド医学雑誌 ブリガチニブはクリゾチニブの第一選択よりも優れていることがわかった。この研究では、71％の人がブリガチニブと比較して回答しましたクリゾチニブ併用療法で61例、ブリガチニブ療法では進行と死亡のリスクが51％低かった。それは言った、それはこれらの薬のどれがあなたにとって最も効果的である可能性が高いかについてあなたの腫瘍専門医に話すことが重要です。

目標：コントロールは治癒しない

チロシンキナーゼ阻害剤は肺がんの治療法ではなく、糖尿病治療薬として腫瘍を「抑制」することを可能にするが、それを治療することはできないということを心に留めておくことが重要です。将来的には、少なくとも特定の変異を伴う特定の種類の肺がんが、糖尿病などの他の慢性疾患と同様に治療される可能性があることが期待されています。

抵抗

残念なことに、半数以上の人々が治療によく反応しても、抵抗は時間が経つにつれてほとんど常に起こり、薬は効力を失います。抵抗を開発する人々のために、利用可能な選択肢がまだあります。アレクチニブは、クリゾチニブに耐性のあるALK陽性肺がん患者のために2013年に画期的な指定を受けました。 2014年3月に、別の薬物治療薬 - Zykadia（セリチニブ） - がFDAから画期的な治療を受けました。 Zykadiaに対する初期奏効率は、Xalkoriと同じでした。さらに - Xalkoriへの抵抗を開発した多くの人々はZykadaに答えた。 Lorbrenaは、このクラスの他の薬に対する耐性を示した人に対して、2018年11月に承認されました。耐性を発現する人々を対象とした臨床試験で新しい薬が研究されており、耐性が発現するにつれて将来的にこれらの薬物を用いて患者を順次治療することを望んでいる研究者もいます。

加えて、腫瘍はしばしば経時的に変化する（新しい突然変異を生じる）。腫瘍がEGFR変異に対して最初に陽性ではなかったとしても、別の治療可能な変異（EGFRなど）を標的とする薬物療法が有効な場合があります。近い将来、私たちが他の慢性疾患を治療するのとほぼ同じ方法で、肺がん - 少なくともこのサブタイプ - を治療できるようになることが期待されています。

どの薬が一番いいですか？

現在利用可能な4つの薬のうちどれが最も効果的であるかについてもっと知ることを試みる臨床試験は現在進行中です。より新しい薬（ALKの再配列と他の突然変異の両方）が脳への転移をよりよく治療できるかもしれないといういくつかの証拠があります。血液脳関門、多くの毒素（化学療法や標的治療を含む）が脳に入るのを防ぐ一連のしっかりと編まれた毛細血管の存在のために、肺がんを治療するために現在利用可能な薬の多くは脳に対して効果がありません転移ほんの数回の脳転移しかない人のために、定位脳放射線療法（SBRT）またはサイバーナイフがこれらを治療する選択肢を提供していますが、理想的には、将来的には、これらにもより効果的に対処できる薬があります。

ビタミンEサプリメントについての注意

癌治療中は、最初に腫瘍専門医に相談せずにサプリメントを摂ることを常に心がけています。これはクリゾチニブ（およびおそらく他の標的療法）にとっても重要です。 2018年には、α-トコフェロールと呼ばれるビタミンEの成分がクリゾチニブ治療を著しく妨げる可能性があることがわかりました。ビタミンE（または少なくともこの成分）は、クリゾチニブの活性を低下させると同時に、クリゾチニブによる癌細胞死も抑制しました。これはα-トコフェロールにのみ当てはまり、γ-トコフェロールのような他のビタミンE成分には当てはまりません。とは言っても、多くのビタミンEサプリメントやビタミンEを含む他のビタミンサプリメントは、主な成分としてα-トコフェロールをしばしば含んでいます。

治療の副作用

がんの治療法と同じように、Xalkoriなどの薬にも副作用があります。ありがたいことに、これらの多くは人々が伝統的な化学療法の間に経験するよりはるかに穏やかです。 Xalkoriで人々が経験する最も一般的な症状には、視覚障害、下痢、悪心、息切れ、および異常な肝機能検査が含まれます。注目されている稀だが重篤な副作用は、致命的となり得る間質性肺疾患の発症です。

ブリガチニブによる副作用は、クリゾチニブによる副作用よりもわずかに大きな懸念であり、筋肉および膵臓の酵素の上昇を含みます（しかし筋肉痛の発生率の増加はありません）。

未来

ＡＬＫ融合遺伝子は、肺癌細胞に存在する多くの突然変異のうちの１つにすぎない。これらがよりよく理解されるにつれて、耐性を打ち消すだけでなく癌細胞における他の異常（ドライバー変異）を標的とするであろう新しい標的治療が利用可能になることが期待される。クリゾチニブに関しては、この薬はALK融合遺伝子を持っていないが他の異常なチロシンキナーゼ遺伝子を持っている人（ROS1の再配列など）を助けるかもしれないと考えられています。

最後のコメント

ALKのような突然変異を標的とする薬物を使用するためには、肺癌患者は突然変異について検査されなければなりません。ガイドラインでは進行腺癌のある人全員の検査が推奨されており、この技術の使用が増加していますが、検査を受けたことがない人はまだ多くいます。

これにはいくつかの理由があります。一つは、これは非常に急速に変化している医学の分野であり、そしてどんな医者もあらゆる新しい発見の上にいることができないということです。質問をする。ちょっとした調査をしてください（あるいは、友人や愛する人にあなたの腫瘍の調査を依頼してください）。大量の肺がん患者を診察しているがんセンターで、セカンドオピニオンを受けることを検討してください。

もう一つの懸念はコストです。癌細胞の異常を標的とした新しい薬には、しばしば急な値札が付いています。しかし利用可能なオプションがあります。保険に加入していない人のために、政府だけでなく民間のプログラムもあります。保険を持っている人のために、自己負担援助プログラムは費用を支払うのを助けるかもしれません。場合によっては、薬の製造元が低コストで薬を供給できる可能性があります。そして重要なことには、臨床試験の参加者として、外来診察だけでなく薬物治療もしばしば無料で提供されます。

最後の注意として、あなたがあなたの医療チームからいくら学んでいようとも、実際にそこに行ったことがあり、あなたが受ける可能性が高い治療を受けた人々から聞くことのようなものは何もありません。肺がんの人々のための支援グループを調べて、他の誰かがALK突然変異を持っているかどうか尋ねてください。 LUNGevityのようないくつかの組織はマッチングサービス（LUNGevity LifeLine）を持っていて、そこでは同様の種類と病期の腫瘍を持っている肺がんのある人とあなたとさえ一致させることができます。