免疫療法101：それは何か、そしてそれはどのように機能するのか

免疫療法ががんの治療にどのように役立つかについて混乱しているのであれば、正当な理由があります。免疫療法は単なる治療法ではありません。むしろこの見出しの下に入る治療法のいくつかの異なる種類があります。共通点は、これらの治療法のいずれかが癌を撃退するために免疫系、または免疫反応の原理を使用するということです。言い換えれば、生物学的療法と呼ばれるこれらの治療法は、身体の免疫系を変えるか、免疫系によって作られた物質を使って癌と闘うために使われます。

なぜ免疫療法がそんなにエキサイティングなのか

最近新聞を読んだことがある人なら、免疫療法について説明するときに「治療法は近い」というような劇的なメッセージが書かれた見出しを見たことがあるはずです。これはわくわくするようなものなのでしょうか、それともただのメディア宣伝だけなのでしょうか。

私たちがこれらの治療法について学び始めたばかりであり、確かにすべての癌に対して効果があるわけではありませんが、免疫療法の分野は本当に興奮するものです。事実、免疫療法は、米国臨床腫瘍学会によって、2016年の臨床癌の進歩と呼ばれています。癌に罹患している人々にとって、この分野は、標的療法などの治療法の進歩とともに、未来だけでなく今日の人々にとっても希望の感覚を感じる理由です。

初期の治療法の上に成り立っている腫瘍学における多くの進歩とは異なり、免疫療法はほとんど癌を治療するための全く新しい方法です（インターフェロンのような非特異的免疫調節剤はおよそ数十年である）。他の多くの治療法と比較して：

• これらの治療法の中には、癌の種類を超えて作用するものがあります（言い換えれば、薬は、例えば、黒色腫や肺癌に効果があります）。
• これらの治療法の中には、最も進行したがんの治療に最も効果があるものがあります（たとえば、進行期の肺がんや膵臓がんなどのがんに効果がある場合があります）。
• 腫瘍専門医が「恒久的な対応」と呼んでいるものもあります。化学療法やがん細胞の特定の遺伝的変化を標的とする薬物など、固形腫瘍に対するほとんどのがん治療は限られています。癌細胞は最終的に治療に対して抵抗性になります。まだ「治癒」という言葉をささやくことを敢えてしている人はいませんが、少数の人々のために とにかくタイプの癌 - これらの薬は彼らの癌の長期的な制御のための機会を提供するかもしれません。

免疫療法の歴史

免疫療法の概念は、実は長い間存在してきました。 1世紀前、ウィリアムとして知られている医師 Coley氏は、バクテリアに感染したとき、何人かの患者が自分の癌を撃退するように見えたことを指摘した。スティーブンローゼンバーグという名前の別の医師は、癌とは異なる現象についての質問をしているとされています。まれに、がんが治療をせずに治癒することもあります。この自然発生的な寛解または癌の退縮は記録されていますが、非常にまれなことです。ローゼンバーグ博士の理論は、彼の患者の免疫系が癌を攻撃して取り除いたというものでした。

免疫療法の背後にある理論

免疫療法の背後にある理論は、私たちの免疫システムはすでに癌と闘う方法を知っているということです。私たちの体が私たちの体に侵入するバクテリアやウイルスに対する免疫反応を識別し、ラベルを付け、そしてマウントすることができるように、癌細胞は異常とタグ付けされ免疫システムによって排除されるかもしれません。

では、なぜ私たちの免疫システムはすべての癌を撃退しないのでしょうか。

免疫療法薬の作用機序を知ることは、疑問を投げかける：「私たちの免疫システムが癌を撃退する方法を知っているなら、なぜ彼らはそうではありませんか？一生？"

まず第一に、私たちの免疫システムは最終的に癌細胞になる可能性がある損傷を受けた細胞を一掃する過程で非常にうまく機能します。私たちのDNAには、腫瘍抑制遺伝子と呼ばれるいくつかの遺伝子が組み込まれています。これらの遺伝子は、損傷した細胞を修復して除去するタンパク質の青写真を提供します。おそらくもっと良い質問は、「なぜ私たち全員がより頻繁に癌を発症しないのか」ということでしょう。

一部の癌細胞が免疫系による検出と破壊を免れる理由を正確に知る人はいません。その理由の一部は、癌細胞は私たちの免疫システムによって正常と考えられている細胞から生じるため、バクテリアやウイルスよりも検出が困難である可能性があるということです。免疫細胞は、自己細胞と非自己細胞のどちらに見えるかを分類するように設計されています。癌細胞は、体内の正常な細胞から発生するため、正常な細胞として滑ることがあります。大量の癌性細胞も役割を果たす可能性があり、腫瘍内の癌細胞の数が少数の免疫細胞の能力を圧倒する。

しかし、その理由はおそらく認識や数字よりもトリッキーです - 少なくとも、がん細胞はトリッキーです。癌細胞は、通常の細胞のように見えるように「ふり」をすることによって免疫系を回避することがよくあります。癌細胞の中には、偽装して仮面をかぶる方法を考え出したものがあります。このように隠すことで、彼らは検出を免れることができます。事実、あるタイプの免疫療法薬は本質的に腫瘍細胞からマスクを除去することによって作用する。

最後の注意として、免疫システムがチェックとバランスの良いバランスを持っていることに注意することは重要です。一方では、外国の侵略者を撃退することが重要です。一方で、私たちは自分の体の中の細胞を撃退したくありません。そして実際、関節リウマチのような自己免疫疾患は「過活動免疫システム」に関連しています。

免疫療法の限界

あなたが読んだように、開発のこの段階で免疫療法の限界のいくつかを認識することは重要です。ある癌専門医はこのようにそれを言及しました：ライトブラザーズの最初の飛行が航空にあったので免疫療法は癌治療にあります。免疫療法の分野はまだ始まったばかりです。

私たちは、これらの治療法がすべての人に、あるいはほとんどの癌を患っている人々の大部分にさえうまくいかないことを知っています。さらに、これらの薬から誰が恩恵を受けるのかを明確に示していません。バイオマーカーの検索、またはこの質問に答える他の方法は、現時点で活発な研究分野です。

免疫システムと癌の概説

これらの個々の治療法がどのように機能するかについて少し理解するために、免疫系が癌と戦うためにどのように機能するかを簡単に概説することは役に立つかもしれません。私たちの免疫システムは白血球とリンパ節のようなリンパ系の組織で構成されています。癌細胞の除去をもたらす多くの異なる種類の細胞および分子経路があるが、癌との闘いにおける「大きな銃」は、T細胞（Tリンパ球）およびナチュラルキラー細胞である。免疫システムを理解するためのこの完全なガイドは、免疫反応の基本の詳細な議論を提供します。

免疫系はどのように癌と戦うのか

癌細胞を撃退するために、私たちの免疫システムが果たす必要がある多くの機能があります。簡単に言えば、これらには以下が含まれます。

• 監視：免疫系はまず癌細胞を見つけて同定する必要があります。私たちの免疫細胞は、その真っ只中にあるすべての細胞を調べ、癌細胞を非自己細胞として認識できる必要があります。例えは林業労働者が病気の木を探して森を歩いていることです。
• タグ付け： いったん発見されれば、私たちの免疫システムは破壊のために癌細胞に印をつけるか、またはラベルを付ける必要があります。同様に、林業従事者は病気の木にオレンジ色のスプレー塗料でタグを付けるかラベルを付ける必要があります。
• シグナリング： がん細胞がマークされると、免疫細胞は警告を発して、がんと闘っている免疫細胞を発見された地域に引き付ける必要があります。類推を続けると、林業労働者は自分のオフィスに戻って電話をかけ、テキストを送って、そして木のサービスを電子メールで送って病気の木を出し入れしなければならないだろう。
• けんか がん細胞が認識されてマークされ、免疫細胞が警告に反応してその部位に移動すると、細胞傷害性T細胞とナチュラルキラー細胞ががん細胞を攻撃して身体から取り除きます。最後に、類推では、木のサービス労働者は病気にかかった木を伐採して取り除くでしょう。

T細胞が癌と戦うためにどのように働くかについてのこの記事はこれらのステップが起こるプロセスを説明します、そして、癌免疫サイクルに関するこの記事は個々のステップの図を提供します。

癌細胞は免疫系からどのように隠れるのか

癌細胞がどのようにして私たちの免疫システムによる検出や攻撃を回避することができるのかを知ることも役立ちます。がん細胞は、以下によって隠れる可能性があります。

• 細胞表面上の抗原の発現を減少させる。これは、木が枝や葉から病気の徴候を取り除いているのと似ています。
• 免疫系を不活性化する細胞表面上の発現物質。癌細胞は免疫応答を抑制する分子を産生する可能性があります。同様に、木は林業労働者と木のサービスを追い払うために何かをするでしょう。
• 癌細胞はまた、近くの非癌細胞に免疫系の有効性を低下させる物質を分泌させる可能性があります。このアプローチは、微小環境、すなわち癌細胞の周囲の領域を変えることと呼ばれている。類推を少し引き伸ばして、病気にかかった木は林業労働者を遠ざけるのを手伝うために参加するためにシダとライラックを参加させるでしょう。

がん細胞間の違い、およびがん細胞をユニークにする要因について混乱している場合は、次の記事で、細胞をがん細胞にする要因、およびがん細胞と正常細胞の違いについて説明します。

免疫療法の種類とメカニズム

免疫療法は、免疫システムを「高める」治療法として説明されているのを聞いたことがあるかもしれません。これらの治療法は、実際には免疫システムを強化するよりもはるかに複雑です。免疫療法が機能するメカニズムと、今日使用または研究されている治療法のカテゴリーを見てみましょう。

免疫療法のメカニズム

免疫療法薬が癌を治療することができるいくつかのメカニズムが含まれます：

• 免疫システムが癌を認識するのを助ける
• 免疫細胞の活性化と増幅
• 癌細胞の隠れる能力を妨げる（デマスキング）
• 癌細胞シグナルの変化による癌細胞の微小環境の妨害
• 抗がん剤をデザインするためのテンプレートとして私たちの免疫システムの原理を使う

免疫療法の種類

現在承認されている、または臨床試験で評価されている免疫療法の方法には以下のものがあります。

• モノクローナル抗体
• チェックポイント阻害剤
• 癌ワクチン
• CAR T細胞療法などの養子細胞療法
• 腫瘍崩壊性ウイルス
• サイトカイン
• アジュバント免疫療法

これらの治療法には大きな重複があることに注意することが重要です。例えば、チェックポイント阻害剤として使用される薬物はまたモノクローナル抗体であり得る。

モノクローナル抗体 （治療用抗体）

モノクローナル抗体は癌細胞を標的にすることによって機能し、しばらくの間、特にある種のリンパ腫などの癌に使用されてきました。

私たちの免疫システムがバクテリアやウィルスと接触すると、メッセージが送られて抗体が形成されます。その後、同じ侵入者が再び現れた場合、体が準備されています。インフルエンザの予防接種などの予防接種は、免疫系に死滅したインフルエンザウイルス（ショット）または不活化インフルエンザウイルス（鼻腔内スプレー）を表示することによって機能します。

治療用抗体またはモノクローナル抗体も同様に機能しますが、微生物ではなく癌細胞を攻撃するように設計された「人工」抗体です。鍵が鍵穴に収まるように、抗体は癌細胞の表面の抗原（タンパク質マーカー）に付着します。癌細胞がこのようにマーキングまたはタグ付けされると、免疫系内の他の細胞は細胞を破壊するよう警告される。モノクローナル抗体は、病気の木に見られるオレンジ色のスプレー式塗料に似ていると考えることができます。ラベルは、セル（またはツリー）を削除する必要があることを示すシグナルです。

別の種類のモノクローナル抗体は、代わりに、増殖シグナルが接近するのを妨げるために癌細胞上の抗原に付着し得る。この場合、鍵をロック状態にして、別の鍵（増加のシグナル）を接続できないようにします。薬Erbitux（セツキシマブ）とVectibix（panitumumab）は、癌細胞のEFGR受容体（抗原）と組み合わせて阻害することによって作用します。 ＥＧＦＲ受容体はこのように「遮断」されているので、増殖シグナルは付着して癌細胞に分裂して増殖するように言うことができない。

広く使用されているモノクローナル抗体はリンパ腫治療薬リツキサン（リツキシマブ）です。これらの抗体は、一部のB細胞リンパ腫の癌性Bリンパ球の表面に見られる腫瘍マーカーであるCD20と呼ばれる抗原に結合します。

モノクローナル抗体は現在、いくつかの癌に対して承認されています。例は次のとおりです。

• アバスチン（ベバシズマブ）
• ハーセプチン（トラスツズマブ）
• リツキサン（リツキシマブ）
• ベクチビックス（パニツムマブ）
• エルビタックス（セツキシマブ）
• ガジバ（オビヌツズマブ）

別の種類のモノクローナル抗体は二重特異性抗体である。これらの抗体は2つの異なる抗原に結合します。 1つは癌細胞をタグ付けし、もう1つはT細胞を動員して2つを一緒にするように働きます。一例はBlincyto（blinatumomab）です。

複合モノクローナル抗体

上記のモノクローナル抗体は単独で機能するが、抗体はまた、結合モノクローナル抗体と呼ばれる治療方法において化学療法薬、毒性物質、または放射性粒子に付着することがある。共役という言葉は「添付」を意味します。この状況において、「ペイロード」は癌細胞に直接送達される。抗体を癌細胞上の抗原に付着させ、そして「毒」（薬物、毒素、または放射性粒子）を直接供給源に送達することによって、健康な組織への損傷が少なくなり得る。 FDAによって承認されたこのカテゴリのいくつかの薬は次のとおりです。

• Kadcyla（ado-trastuzumab）： これは乳がんの治療のための化学療法薬に付着しているモノクローナル抗体です
• Adcetris（ブレントキシマブ） ベドチン): この抗体は化学療法薬にも結合しています
• ゼバリン（ibritumomab tiuxetan）： この抗体は放射性粒子に付着しています
• Ontak（デニレキン ディフィトックス): この薬はジフテリアを引き起こすバクテリアからの毒素とモノクローナル抗体を組み合わせます

免疫チェックポイント阻害剤

免疫チェックポイント阻害剤は免疫系からブレーキを取り除くことによって機能します。

上記のように、免疫システムはチェックしバランスが取れているため、パフォーマンスが高すぎたり低すぎたりすることはありません。ブレーキが車を減速または停止させるために使用されるのと同じように、それが過剰な性能を発揮し、自己免疫疾患を引き起こすのを防ぐために、規制されている免疫経路に沿った抑制チェックポイントがあります。

上記のように、癌細胞は扱いにくく、免疫系を欺くことがあります。これを行う1つの方法は、チェックポイントタンパク質によるものです。チェックポイントタンパク質は免疫系を抑制または減速するために使用される物質です。癌細胞は正常細胞から生じるので、それらはこれらのタンパク質を作るが免疫系による検出を回避するためにそれらを異常な方法で使用する能力を有する。 ＰＤ − Ｌ１およびＣＴＬＡ４は、いくつかの癌細胞の表面に多数発現されるチェックポイントタンパク質である。言い換えれば、いくつかの癌細胞は異常な方法でこれらの「正常なタンパク質」を使用する方法を見出す。自動車のアクセルに足がある可能性がある10代の若者とは異なり、これらのタンパク質は免疫系のブレーキに足を立てます。

チェックポイント阻害剤と呼ばれる薬は、本質的にブレーキを解放するPD-L1のようなこれらのチェックポイントタンパク質と結合することができるので、免疫系は働き始めて癌細胞と戦うことができます。

現在使用されているチェックポイント阻害剤の例には、次のものがあります。

• Opdivo（ニボルマブ）
• Keytruda（ペンブロリズマブ）
• イェルボイ（イピリムマブ）

研究は現在、このカテゴリーの2つ以上の薬を組み合わせることの利点を調べています。例えば、PD-1とCTLA-4阻害剤を一緒に使用すること（OpdivoとYervoy）は有望であることを示しています。

養子細胞移植とCAR T細胞療法

養子細胞療法およびCAR T細胞療法は、当社独自の免疫システムを強化する免疫療法法です。簡単に言えば、彼らは彼らの戦闘能力またはそれらの数のどちらかを増やすことによって私たちの癌と戦っている細胞をより良い戦闘機に変えます。

養子細胞移入

先に述べたように、私たちの免疫システムが大きな腫瘍と闘わない理由の1つは、それらが単純に圧倒されて数が多いことです。例えとして、最前線に10人の兵士が10万人の敵（癌細胞）に向かっていると考えるかもしれません。これらの処置は兵士の戦闘行動を利用しますが、最前線により多くの兵士を追加します。

これらの治療法では、医師はまずあなたの腫瘍の周囲の領域からあなたのT細胞を除去します。あなたのT細胞が集められたら、それらは実験室で育ちます（そしてサイトカインで活性化されます）。それらが十分に増やされた後、それらはそれからあなたの体に戻って注入されます。この治療は、実際にメラノーマ患者さんの治療法となりました。

CAR T細胞療法

上記の自動車の類推を続けると、CAR T細胞療法は免疫系の「調整」と考えることができます。 ＣＡＲはキメラ抗原受容体を表す。キメラは「一緒に結合される」ことを意味する用語です。この治療法では、抗体はT細胞受容体と一緒に結合している（付着している）。

養子細胞移入と同様に、あなたの腫瘍の領域からのT細胞が最初に集められます。あなた自身のT細胞はその後キメラ抗原受容体またはCARと呼ばれるタンパク質を発現するように修飾されます。あなたのT細胞上のこの受容体は、それらが癌細胞の表面上の受容体に付着してそれらを破壊することを可能にします。言い換えれば、それはあなたのT細胞が癌細胞を認識するのを助けます。

承認されているCAR T細胞療法はまだありませんが、特に白血病と黒色腫に対して有望な結果を得て臨床試験でテストされています。

がん治療ワクチン

癌ワクチンは、本質的に癌に対する免疫応答を飛躍的に向上させることによって機能する予防接種です。 B型肝炎やHPVのような癌予防に役立つワクチンについて聞いたことがあるかもしれませんが、癌治療ワクチンはすでに存在する癌を攻撃するという異なる目的で使用されています。

あなたが例えば破傷風に対して予防接種を受けると、あなたの免疫システムは少量の殺された破傷風にさらされます。これを見て、あなたの体はそれを異物として認識し、それを抗体を産生するB細胞（Bリンパ球）に導入します。あなたがさびた爪の上を踏むように、再び破傷風にさらされた場合、あなたの免疫システムは準備ができていて攻撃する準備ができています。

これらのワクチンを製造する方法はいくつかあります。癌ワクチンは、腫瘍細胞、または腫瘍細胞によって産生される物質のいずれかを使用して作製され得る。

米国で使用されている癌治療ワクチンの例は、前立腺癌に対するProvenge（sipuleucel-T）です。がんワクチンは現在、乳がんの再発を防ぐために、いくつかのがんについて検査されています。

肺がんでは、2つの別々のワクチン、CIMAvax EGFとVaxina（ラコツモマブ - みょうばん）がキューバで非小細胞肺がんのために研究されました。これらのワクチンは、非小細胞肺がんの一部の人々の無増悪生存期間を延ばすことがわかっていますが、米国でも研究が始まっています。これらのワクチンは、免疫系に上皮成長因子受容体（EGFR）に対する抗体を産生させることによって作用します。 ＥＧＦＲは、肺癌を患う一部の人々において過剰発現される細胞の表面上のタンパク質である。

腫瘍崩壊性ウイルス

腫瘍溶解性ウイルスの使用は、同様に「癌細胞に対するダイナマイト」と呼ばれてきた。私たちがウイルスについて考えるとき、私たちは通常悪いことを考えます。風邪などのウイルスは、細胞に侵入して増殖し、最終的には細胞を破裂させることによって、私たちの細胞に感染します。

腫瘍崩壊性ウイルスは、癌細胞を「感染させる」ために使用されます。これらの治療法はいくつかの方法で機能するようです。それらは癌細胞に入り、増殖しそして細胞を破裂させるが、それらはまたより多くの免疫細胞を引き寄せそして攻撃するために抗原を血流中に放出する。

米国ではまだ承認されている腫瘍溶解性ウイルス療法はありませんが、いくつかの癌の臨床試験で研究されています。

サイトカイン（免疫系モジュレーター）

免疫系モジュレーターは、長年利用されてきた免疫療法の一種です。これらの治療法は「非特異的免疫療法」と呼ばれます。言い換えれば、彼らは免疫系が癌を含むあらゆる侵入者を撃退するのを助けるように働きます。インターロイキン（IL）とインターフェロン（IFN）の両方を含むこれらの免疫調節物質（サイトカイン）は、免疫細胞が癌と戦う能力を強調します。

例には、他の癌の中でもとりわけ、腎臓癌および黒色腫に使用されるIL-2およびIFN-αが含まれる。

アジュバント免疫療法

ＢＣＧは、癌を治療するために現在承認されている補助免疫療法の一形態である。 BCGとはBacillus Calmette-Guerinの略で、世界の一部の地域で結核予防のために使用されているワクチンです。膀胱がんの治療にも使用されます。ワクチンは、予防接種として与えられるのではなく、膀胱に注射されます。膀胱では、ワクチンは癌と戦うのに役立つ非特異的な反応を起こします。

副作用

免疫療法は癌を特に治療するため、これらの治療法は伝統的な化学療法薬よりも副作用が少ないという期待があります。しかし、すべての癌療法と同様に、免疫療法薬は副作用を引き起こす可能性があります。副作用は免疫療法の種類や特定の薬品によって異なります。実際には、これらの効果が記述されている方法の1つは、 "itisがあるもの" - "itis"が炎症を意味する接尾辞であることです。

未来

免疫療法の分野はエキサイティングですが、まだ学ぶべきことがたくさんあります。ありがたいことに、これらの新しい治療法が実際に癌患者に使用されるのにかかる時間も改善されていますが、以前は薬の発見から臨床的に使用されるまでに長い時間がかかりました。癌治療における特定の問題を考慮して薬物が開発されるこれらのような薬物療法では、その開発期間はしばしば有意に短い。

そのため、臨床試験の使用も変化しています。過去において、フェーズ1試験 - 新薬がヒトでテストされる最初の試験 - は、「最後の溝」の努力の多くと考えられていました。それらは、試験に参加している人ではなく、将来の人々のための医療を改善する方法としてもっと設計されました。今、これらの同じ試験は何人かの人々に彼らの病気と共に生きることができる唯一の機会を提供するかもしれません。臨床試験について、また人々がどのようにしてがんの臨​​床試験を見つけるのかについてもっと学びましょう。