重度の好酸球性喘息の治療のためのFasenra

2017年11月に、FDAは、好酸球性炎症に続発する重症喘息（すなわち、好酸球性喘息）の追加治療薬として、ベラリズマブ（Fasenra）を承認しました。

NIHによれば、生物学的薬剤は「生物またはその製品から作られ、癌や他の病気の予防、診断、または治療に使用される物質です。生物学的薬剤には抗体、インターロイキン、ワクチンが含まれます」。生物学的薬剤はまた、生物学的薬剤、生物学的薬剤、または生物学的薬剤のいずれかとも呼ばれ得る。

世界中で、約3億1500万人が喘息にかかっています。これらの人々のうち、5〜10％が重度の喘息を患っており、もし適格であれば、生物学的製剤による介入の恩恵を受ける可能性があります。

ファセンラの仕組みは？

ファセンラがどのように機能するのかを理解するためには、白血球の一種である好酸球と喘息との関係を調べることが重要です。通常、好酸球は寄生虫から私たちを守ります。しかし、不適切に活性化されると、好酸球は組織を傷つけ、喘息を引き起こす可能性があります。好酸球産生および機能は、インターロイキン-5（IL-5）と呼ばれるサイトカインの影響を受けます。

Fasenraは、好酸球上にあるIL-5受容体に対して活性のあるモノクローナル抗体です。に掲載された2015年の記事で最近の医学研究と意見 Goldmanらは、次のように述べている。「Benralizumab Fasenraは、ナチュラルキラー細胞を含む好酸球除去のアポトーシス過程である、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害の増強を通じて、好酸球の直接的、迅速、そしてほぼ完全な枯渇を誘導する」。 Fasenraは好酸球の除去を仲介します。

IL-5に対する他のモノクローナル抗体 - メポリズマブ（Nucala）およびレスリズマブ（Cinqair） - はIL-5に結合し、したがってより受動的かつ間接的な手段により好酸球減少を引き起こす。重要なのは、Fasenraのように、NucalaとCinqairの両方が追加療法です。

ZONDA治験

第III相ZONDA試験中、アストラゼネカの研究者らは、持続性好酸球増加症患者の喘息管理を維持するために使用される経口グルココルチコイド療法の必要性、または血中の好酸球数の増加をFasenraの投与により軽減できるかどうかを評価した。

重要なことに、全身性または経口のグルココルチコイドによる長期治療は、筋骨格系、内分泌系、心血管系、および中枢神経系に影響を与える多くの負の副作用があります。長期間グルココルチコイドを経口摂取する人は、生活の質を低下させます。残念なことに、すでに高用量の吸入グルココルチコイドおよび気管支拡張薬を服用している重症喘息患者の32〜45％が、喘息を抑制するために頻繁な（すなわち維持）経口グルココルチコイド療法に頼っている。

ZONDA試験では、369人の患者が登録され、これらの患者のうち220人が3つのグループにランダム化されました。 28週間の試験中、最初の実験群は4週間ごとにFasenraの皮下注射を受け、2番目の実験群は8週間ごとにFasenraの皮下注射を受け、そして対照群はプラセボ注射を受けた。さらに、研究者らは、3つのグループすべてが服用するグルココルチコイドの経口投与量を、喘息の管理に必要な最小限のレベルまで減らしました。研究者らはまた、年間の喘息増悪率、肺機能、症状、および安全性を評価しました。

これが臨床試験の結果です。

Fasenraを服用している両方の実験群では、最終グルココルチコイド用量中央値はベースライン時より75％低かった。
プラセボ群では、グルココルチコイド経口投与量の中央値はベースライン時より25％低かった。
Fasenraを服用している参加者は、プラセボを服用している参加者よりもグルココルチコイドの経口投与量の減少を経験する可能性が4倍以上高かったです。
Fasenraを4週間ごとに服用している実験計画では、喘息増悪の年間発生率は、対照群のそれと比較して55パーセント低下しました。
Fasenraを8週間ごとに服用している実験計画では、喘息増悪の年間発生率は、対照群のそれと比較して70パーセント減少しました。
1秒間の強制呼気量（FEV1）を用いて測定した肺機能は、プラセボを服用している人と比較して、ファセンラを服用している人では有意差はなかった。
１日当たり１２．５ｍｇ以下のプレドニゾン（すなわち経口グルココルチコイド）のベースライン用量を投与された患者の５０％が、ファセンラを服用している間、経口グルココルチコイドの使用を完全に中止することができた。
偽薬を服用している人々と比較して、ファセンラを服用している人々の喘息に関連した生活の質を評価する手段は混在していた。いくつかの測定は喘息症状の改善を示し、そして他の測定はプラセボを服用している患者と比較して変化を示さなかった。
有害事象の頻度はFasenraを服用している人とプラセボを服用している人とで同様であり、これはFasenraがおそらく安全であることを示唆している。

それで、喘息増悪は何に言及しますか？ Nairらによると、

「喘息増悪は、症状を治療するために全身グルココルチコイド用量を少なくとも3日間一時的に増加させる喘息の悪化と定義された。喘息に起因する緊急部門訪問で、全身グルココルチコイドによる治療がもたらされた。患者の定期的な維持治療薬、または喘息による入院入院。」

ZONDA治験中に、ファセンラを服用している患者の166人の患者、または75％が少なくとも1つの副作用を経験しました。これが臨床試験中に観察された副作用の内訳です。

鼻咽頭炎（17パーセント）
悪化している喘息（13％）
気管支炎（10％）

注目すべきことに、鼻咽頭炎は鼻および上気道の炎症を指す。風邪という用語は鼻咽頭炎を意味します。気管支炎は、下気道、または肺の気管支の炎症を意味します。

合計28人の患者（13％）が、研究者らが「深刻な」有害作用と見なしているもの - 最も一般的なものは喘息の悪化 - を経験していた。 Fasenraを服用していた2人の患者だけが薬を中止する必要がありました。これら2人の患者は実際には治験中に死亡したが、Fasenraの投与とは無関係の原因で1人の患者が心不全で死亡し、もう1人の患者が肺炎で死亡した。（これらの患者は両方とも他の多くの病気、または併存症を持っていました。）

研究者らは、重度の好酸球性喘息患者では、経口グルココルチコイド療法の維持量を8週間ごとにFasenraを投与された患者で減らすことができると結論付けました。重要なことに、ZONDA試験において、研究者らは、4週間ごとに薬を服用している人々と比較して、8週間ごとにFasenraを服用している人々において実際に年間喘息増悪の発生率が低いことを見出しました。

追加の臨床試験

SIROCCOとCALIMAと呼ばれる他の2つの臨床試験で、研究者らはFasenraの有効性も調べました。 ZONDA試験の結果の数か月前に発表されたこれらの試験では、4〜8週間ごとにFasenraを皮下注射すると、喘息の悪化、肺機能の改善（すなわちFEV1値の増加）、症状管理が改善されました。カウント数が300細胞/マイクロリットルを超える患者の血中好酸球が減少した。さらに、統計的検定は評価されていませんが、8週間ごとのFasenraの投与が4週間ごとの薬の投与よりも効果的であると研究者らは見出しました。重要なことに、8週間ごとに薬を投与することは患者の投薬負担を減らしました。

不思議なことに、ZONDA試験中に、Fasenraを服用している患者の20％は、これらの患者の血中好酸球数が最終的な経口グルココルチコイド用量の最大の減少を示した人々と類似していたにもかかわらず経口グルココルチコイド用量の減少を経験しなかった。 Nairらは、「おそらく血中好酸球増加症の存在は、一部の患者において好酸球を重要なエフェクター細胞として同定しないかもしれない」と仮定している。

SIROCCOおよびCALIMA試験の副分析中に、Goldmanらは、好酸球数にかかわらず、Fasenraが患者の喘息増悪率を減少させることができるかどうかを調べた。研究者らは、好酸球数がより少ない人々（150細胞/マイクロリットル以上の数）において、Fasenraは「治療の選択肢が限られているこの治療が困難な集団の疾患および医療費の負担を軽減する」と述べた。

同様に、以前の臨床試験で、現在市販されている他の2つの抗IL-5抗体、NucalaとCinqairは、血中の好酸球数が少ない患者に有効であることが示されています。。

典型的には、好酸球性喘息の診断のためのゴールドスタンダードは、生検または誘発痰の検査に基づく気管支気道における炎症の視覚化を含む。ただし、これらの手順は実行が難しく、特別な訓練が必要です。したがって、彼らは日常的に採用されていません。その代わりに、臨床医は血中好酸球数に依存しており、これは喘息の重症度を予測するものの不完全なものです。さらに、好酸球数はタイミングによって大きく異なり、コルチコステロイド治療にも敏感です。

ゴールドマンと共著者によると：

「現在の分析の結果は、好酸球減少療法に対する有望な応答者を定義することの潜在的な限界を強調しており、それは血球好酸球数300細胞/マイクロリットル単独に基づく。血好酸球数を超える好酸球表現型のより詳細な特徴付けが必要である。好酸球性炎症患者の診断ミスを引き起こす可能性がある変動性の問題に対処するために、血中好酸球数はいくつかの時点で測定されるべきである。

ファセンラ対競争

現在、FasenraがIL-5をターゲットにしている他の生物製剤、NucalaとCinqairとどのように重なり合っているのかは不明です。「喘息治療のためのBenralizumab」というタイトルの記事で、Sacoと共著者は、FasenraはNucalaとCinqairより少ない頻度で必要とする可能性が高いと書いています。しかし、研究者たちはまた、3つの薬の比較に関して次のように書いています。

「3つの生物製剤すべてで喘息症状スコアと生活の質の改善がいくつかありますが、これらの改善の臨床的意義は明らかにされていません。"

FasenraのメーカーであるAstraZenecaは、現在市販されているその他のIL-5バイオ医薬品であるNucalaとCinqairよりも低価格で販売する予定です。いくつかの見積もりによると、薬の価格はいくつかの要因に基づいて変化しますが、Nucalaは年間約32,500ドル、Cinqairはほぼ同じです。最後に、Fasenraはこれらの他の生物製剤よりも少ない頻度で投与することができるので、価格もまた低くなるでしょう。