ファブリー病：症状、原因、診断、治療

ファブリー病は、通常、スフィンゴ脂質と呼ばれる体の細胞内の特定の脂溶性化合物を消化する酵素の欠陥によって引き起こされるまれな遺伝性疾患です。これらの化合物は、時間とともにリソソームに蓄積し、害をもたらします。ファブリー病は、心臓、肺、腎臓など、さまざまな臓器に発症し、さまざまな症状を引き起こします。

ファブリー病は、リソソーム蓄積症およびスフィンゴリピドーシスと考えられており、そしてＸ染色体を通して伝染する。この病気は1898年にDrsによって最初に報告されました。 William AndersonとJohann Fabryは、突然変異によって無効にされるリソソーム酵素に関して「アルファ - ガラクトシダーゼA欠乏症」としても知られています。

Fabry Diseaseの同意語

• アルファガラクトシダーゼA欠乏症
• アンダーソン - ファブリー病
• Angiokeratoma corporis diffusum
• びまん性血管角化腫
• セラミドトリヘキソシダーゼ欠損症
• GLA欠乏症

症状

症状が発症する年齢、および特定の症状自体は、ファブリー病の種類によって異なります。古典的なファブリー病では、最も初期の症状は小児期または青年期に現れ、ある程度の予測可能な症状の進行および人の一生を通しての症状に従います。しかし、ファブリー病の人はこれらの症状のすべてを発症するわけではありません。

ファブリー病の初期の徴候には、手と足の神経痛、および血管角化腫として知られる、皮膚の小さな黒い斑点があります。その後の症状は、神経系、汗をかく能力の低下、心臓、および腎臓を伴う可能性があります。一部の人々は、症状が人生のずっと後になるまで現れず、より少ない臓器を伴うという、古典的でない形態のファブリー病を患っています。

小児期/ 10代から10代

• 痛み、しびれ、または手や足の焼け
• 耳または眼の毛細血管拡張症、または「クモ状静脈」
• 多くの場合、腰と膝の間の皮膚上の小さくて黒い斑点（血管角化腫）
• 腹痛、けいれん、および頻繁な排便を伴う、過敏性腸症候群を模倣する胃腸障害
• 眼の角膜の曇り、または角膜ジストロフィー ではない 視力障害
• ふくらんでいる上まぶた
• レイノー現象

青年期

• 毛細血管拡張症
• より多くの血管角化腫、または皮膚の小さな黒い斑点
• 発汗能力の低下と体温調節の困難
• リンパ浮腫、または足と脚の腫れ

成人期、中年期、そしてその先へ

• 心臓病、不整脈、および僧帽弁の問題
• 腎臓病
• ストローク
• 多発性硬化症様症状、すなわちむらのある神経系の症状

時間が経つにつれて、ファブリー病は、心筋が一種の異常な硬直を発症する制限型心筋症として知られる心臓状態をもたらす可能性がある。硬化した心筋は依然として正常に圧迫または収縮することができ、したがって血液を送り出すことができるが、心拍の拡張期または充満期の間に完全に弛緩することは次第に少なくなる。

この状態に名前を付ける心臓の充填が制限されると、血液が心室に入り込もうとするときに血液が後退し、肺や他の臓器に鬱血が生じる可能性があります。

ファブリー病患者が年をとるにつれて、小さな血管の損傷はまた腎臓機能の低下などのさらなる問題を引き起こす可能性があります。ファブリー病は、自律神経障害として知られる神経系にも問題を引き起こす可能性があります。特に、自律神経系に関するこれらの問題は、体温を調節することが困難であること、およびファブリー病を患う一部の人々が経験する汗をかくことができないことの原因である。

女性の症状

女性は男性と同程度に深刻な影響を受ける可能性がありますが、ファブリー病のX連鎖遺伝学のため、男性は女性よりも深刻な影響を受けます。

1つの罹患X染色体を持つ女性は、無症候性の疾患の保因者である可能性があります。あるいは、症状を発症する可能性があります。その場合、症状は通常、古典的なファブリー病の男性よりも変わりやすくなります。注目すべきことに、ファブリー病を有する女性はしばしば狼瘡または他の状態を有すると誤診され得ることが報告されている。

より重症の場合、女性は「古典的様ファブリー症候群」を有することがあり、これは罹患細胞において正常なX染色体が無作為に不活性化されたときに起こると考えられている。

その他の症状

古典的なファブリー病の人々は、慢性気管支炎、喘鳴、または呼吸困難を伴う、肺の症状を含む他の症状を有することがあります。それらはまた、骨減少症または骨粗鬆症を含む骨石灰化に問題があるかもしれません。主に腎臓領域の腰痛が報告されています。耳鳴り、または耳鳴り、およびめまいが、ファブリー症候群の人に起こることがあります。うつ病、不安、慢性疲労などの精神疾患も一般的です。

原因

ファブリー病に罹患している人々にとって、問題はリソソームから始まる。リソソームは細胞内の酵素の小さな袋で、生物学的物質を消化または分解するという仕事をするのを助けます。それらは、さもなければ体が分解することができず、そうでなければ体内に蓄積するであろう物質を浄化し、処分しそして／またはリサイクルするのを助ける。

リソソーム酵素欠損症

リソソームが化合物を消化するために使用する酵素の1つは、アルファ - ガラクトシダーゼA、またはアルファ - Gal Aと呼ばれます。ファブリー病では、この酵素は欠損しているため、ファブリー病はアルファ - Gal A欠乏症としても知られます。この酵素は通常、グロボトリアオシルセラミドと呼ばれる特定の種類の脂肪またはスフィンゴ脂質を分解します。

一般に、酵素に欠陥があり、それでもその正常な機能の一部を果たすことは可能である。ファブリー病では、この不完全な酵素がその仕事をすることによって得ることができるほど、人が症状を持つ可能性が低くなります。ファブリー病の症状を起こすためには、酵素の活性を通常の約25パーセントまで下げる必要があると考えられています。

ファブリー病の亜種

不完全な酵素がどれだけうまくまたは不十分に機能するかに基づいて、異なる形態のファブリー病が生じることが知られている。現在ファブリー病の「古典的な形態」と呼ばれるものを持っている人々では、欠陥のある酵素は実際にはほとんど機能しません。これにより、多種多様な細胞内にスフィンゴ脂質が蓄積され、それにより、多種多様な組織、器官、および系に化合物が沈着する。そのような深刻な酵素欠乏症の場合、細胞はスフィンゴ糖脂質、特にグロボトリアオシルセラミドと呼ばれるものを分解することができず、事実上すべての臓器に蓄積し、ファブリー病に関連した細胞損傷および損傷を引き起こします。

異型またはその後に発症するファブリー病

ファブリー病の他の形態では、酵素は依然としてパートタイムで、または正常の約30パーセントの活性で機能する。これらの形態は、「非定型ファブリー病」または「遅発型ファブリー病」として知られており、人が40代、50代、さらには数十年後になるまで、医学的注意を喚起することはできません。このような場合、心にはまだ有害な影響があります。そのため、原因不明の心臓の問題について評価されている誰かに偶然にこの病気が発見されることがあります。

継承のパターン

ファブリー病は、X連鎖的に遺伝します。つまり、突然変異した、つまり欠陥のある遺伝子はX染色体上にあります。 X染色体とY染色体は、赤ちゃんの性別を男性と女性のどちらに決定するかの役割で最もよく知られています。女性には2つのX染色体があり、男性には1つのX染色体と1つのY染色体があります。しかし、X染色体とY染色体には、子供の性別を決定する遺伝子のほかに、他にも多くの遺伝子があります。ファブリー病の場合、Ｘ染色体は、酵素、アルファ－Ｇａｌ Ａをコードする欠陥遺伝子を保有する。

ファブリー病を患っている男性は、罹患男性の全娘がファブリー病の遺伝子を保有するように、彼らのX染色体をすべての娘に渡す。影響を受ける男性は ではない ファブリー病遺伝子を どれか なぜなら、息子は、定義上、父親のY染色体を受け取り、父親からファブリー病を受け継ぐことができないからです。

ファブリー遺伝子を持つ女性が子供をもうけると、彼女が正常なX染色体を子供に渡す可能性が50:50になります。ファブリー遺伝子を持つ女性から生まれたすべての娘とすべての息子が、罹患したX染色体を受け継ぎ、ファブリー遺伝子を持つ可能性も50パーセントあります。ファブリー病は、40,000〜60,000人の男性に約1人が罹患していると考えられていますが、女性では、有病率は不明です。

診断

ファブリー病はまれなので、診断は個人がそれに苦しんでいるという疑いを持つことから始まります。神経痛、熱中症、発汗能力の低下、下痢、腹部の痛み、皮膚の黒い斑点、泡沫状の尿などの症状が、ファブリー病を示唆している可能性があります。

目の角膜の曇り、腫れ、浮腫、そして心臓の異常所見も手がかりになるかもしれません。ファブリー病の文脈における心臓病または脳卒中の病歴もまた、人生の後半で診断された人々における考慮事項となり得る。

次に、その診断は、酵素試験および分子試験または遺伝子試験を含む可能性がある様々な試験を用いて確認される。ファブリー病を示唆する家族歴 - 一人以上の家族の原因不明の胃腸症状、四肢痛、腎臓病、脳卒中、または心臓病 - を示唆する家族の場合、家族全員をスクリーニングすることは有用かもしれません。

酵素試験

• ファブリー病を患っていると疑われる男性では、白血球または白血球中のα-Gal A酵素活性のレベルを決定するために血液を採取することができます。
• 主に心臓を含む種類のファブリー病、またはファブリー病の心臓変異体を有する患者では、白血球α-Gal A活性は通常低いが検出可能であるが、古典的なファブリー病を有する患者では酵素活性は検出できない。
• この酵素テストでは、突然変異した遺伝子のコピーが1つしかない女性ではファブリー病の症例の約50パーセントが検出されず、ファブリー病の変異を持つ男性では症例が検出されない可能性があります。したがって、遺伝子検査は女性、ファブリー変異男性、および他のさまざまな臨床シナリオで推奨されています。

遺伝子検査

• 突然変異についてのアルファ－Ｇａｌ Ａ遺伝子の分析は、男性と女性の両方におけるファブリー病の診断を確認するために行われる。
• 日常的な遺伝子解析では、異常なα-Gal A活性を持つ男性と女性の97パーセント以上で突然変異または配列変異体を検出することができます。
• 今日までに、α－ Ｇａｌ Ａ遺伝子における数百の異なる突然変異が見出されている。

生検

• 心臓からの生検は、ファブリー病に関連する心臓の問題を抱える人々には一般的に必要とされません。しかし、これは心臓の左心室に問題があり診断が不明のときに行われることがあります。これらの場合、病理学者は細胞レベルでスフィンゴ糖脂質沈着の徴候を探すだろう。
• 場合によっては、皮膚や腎臓などの他の組織が生検されることがあります。

イメージング

• 特に神経系に問題があるためにファブリー病に注目した人のために、脳のMRI検査が行われることがあります。このような場合、MRIは古い脳卒中または他の異常の証拠を示すかもしれません。

処理

酵素補充療法

アルファ - ガラクトシダーゼA（アルファ - Gal A）は、ファブリー病患者には欠乏している酵素であり、この疾患に罹患している患者の治療は、主にこの欠けているまたは欠乏している酵素を交換することを含む。

古典的なファブリー病の男性は、症状がまだ始まっていなくても、子供の頃または診断され次第、酵素補充療法を受けることがよくあります。

ファブリー病が臨床的に形を取り始めれば、すなわち酵素が減少し始めれば、強固なレベルの酵素活性が保存されている非定型ファブリー病、または後に発症するタイプのファブリー病の女性保因者および男性活動は心臓、腎臓または神経系に影響を与えます。現代のガイドラインでは、酵素補充が考慮されるべきであり、他の典型的なファブリー症状がなくても、ファブリー病に起因する腎臓、心臓、または中枢神経系への損傷の証拠があれば適切であると述べています。

2つの異なる製品が酵素補充のために利用可能であり、それらは研究において並行して比較されていないが、どちらも等しくうまくいくように思われる：agalsidase alfa（Replagal）とagalsidase beta（Fabrazyme）二週間。

小児科のガイドラインでは、ファブリー病の小児における早期酵素補充療法の重要性を挙げ、成人の前に古典的なファブリー病の男性でそのような療法が考慮されるべきであると強調している。

その他の治療

ファブリー病患者は、腎臓、心臓、および神経系の問題、ならびに組織へのファブリー病による損傷の他の合併症の治療を受けます。

Migalastat（Galafold）と呼ばれるより新しい薬は、「適切な」突然変異を持つ患者のサブセットにおいてファブリー病の経過のいくつかの局面を助けることが示されました。この薬は、身体自身の機能不全のアルファ-Gal A酵素を安定化させることによって作用し、リソソームへの道を見つけ、適切な突然変異を持っている患者でより普通に働くのを助けます。ギャフォールドは、ファブリー病患者の一部に有用であることが示された最初の経口薬であり、2018年8月10日の時点で、FDAは最終的にファブリー病患者にギャラフォールドを承認しました。ある人の欠陥酵素がGalafoldによって助けられるかどうかを決定するテストがあります。

DipHealthからの一言

ファブリー病は非常にまれであることを知っておくことは重要ですが、その広範な非特異的徴候や症状を考えると、誤診されることもよくあります。ファブリー病は非常にまれであるため、医師は日常の診療ではそれをすぐには考えないかもしれません。

次のような古い格言があります：あなたが蹄の音を聞くとき、シマウマではなく、馬について考えてください。アメリカの医療スラングでは、シマウマは、単純でより一般的な診断にも当てはまる場合にエキゾチックな診断を行うことを指します。ファブリー病患者では、最初の誤診または他の何らかの症状を伴う2回が一般的であることは驚くべきことではありません。ファブリー病患者における最初に考慮されている広範囲の診断が、対象に関する調査において報告されている。

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