三酸化ヒ素（ATO）化学療法

How do cigarettes affect the body? - Krishna Sudhir (十一月 2024)

ATO（トリセノックス）としても知られる三酸化ヒ素は、急性前骨髄球性白血病（APL）として知られる急性骨髄性白血病のサブタイプの抗がん治療薬です。この白血病サブタイプは急性骨髄性白血病の「M3サブタイプ」とも呼ばれます。

低〜中リスクのAPLを有する新たに診断された患者の治療においてATOを使用した結果は非常に有利である。これらの成功はまた、転移性大腸癌や脳腫瘍、多形性膠芽腫などの非白血病悪性腫瘍を含む、APL以外の多くの癌におけるATOの使用の可能性を調査する科学的研究に拍車をかけています。

ATOは、急性前骨髄球性白血病の治療に使用されるレチノイド剤であるオールトランスレチノイン酸（ATRA）と併用されることがよくあります。レチノイド化合物は細胞の受容体に結合して細胞の生活環に重要な作用を及ぼすことができる。 ATRAとATOの併用は、新たに診断された急性前骨髄球性白血病（APL）の標準リスク患者の治療において、ATRAと化学療法の併用よりも優れていることが示されています。

ATOのしくみ

ATOの作用機序は完全には理解されていません。

ヒト前骨髄球性白血病細胞の実験室での研究では、ATOは細胞の外観の変化とDNAの破壊を引き起こしました - これらは両方ともアポトーシスまたはプログラム細胞死として知られる過程を示しています。

ATOはまた、プロ骨髄球性白血病/レチノイン酸受容体-α（PML / RARアルファ）と呼ばれる、これらの前骨髄球細胞によって作られた融合タンパク質に損傷を与えます。融合タンパク質は、もともと別々のタンパク質をコードしていた2つ以上の遺伝子の結合によって作成されたタンパク質です。

APLのためのATO

以下のように、ATOは急性前骨髄球性白血病（APL）の特定の症例の治療に使用することが承認されています。

新たに診断された低〜中リスクのAPL、これによりATOはオールトランスレチノイン酸、またはATRAと組み合わせて使用されます。
以前の治療がレチノイドおよび化学療法を含んでいた人々の、再発/難治性のAPL - 癌細胞における特定の遺伝的変化 - t（15; 17）転座および/または前骨髄球性白血病/レチノイン酸の存在 - - レセプターアルファ（ＰＭＬ／ＲＡＲ−アルファ）遺伝子。

これらのAPLリスクグループの作成には、発表時、またはAPLの初期評価および診断時に人の白血球（WBC）数が使用されることが多く、以下のカテゴリが使用されます。

低リスクまたは中リスクのAPL =初期WBC数≦10,000 / microL。
ハイリスクAPL =初期WBC数> 10,000 / microL。

17歳までの小児におけるATOの安全性と有効性は確立されていません。 5歳未満の子供のデータはありません。データは年長の子供に限られています。ある分析では、18歳未満の7人の患者（5〜16歳の範囲）を推奨用量0.15 mg /日で治療しましたkg /日で5人の患者が完全奏効した。

他のAMLサブタイプのATOに対する反応率は調べられていない。 ATOを用いた研究は進行中であり、そして将来的には、癌の治療におけるこの薬剤のための様々なさらなる適用があり得る。

導入療法としてのATO + ATRA

APLの治療法は他の種類のAMLの治療法とは異なります。誘導として知られている治療の最初のステップは、寛解をもたらすことを目的とし、より正常な細胞に成長するようにAPLの異常細胞、前骨髄球を強制することを含みます。

オールトランスレチノイン酸、またはATRAは、悪性前骨髄球を好中球に成熟させるため、しばしば導入に使用される非化学療法薬です。それはビタミンAに関連する化合物です。しかし、ATRA単独では一般的に寛解を誘導する仕事をするのに十分ではありません - すなわち、ATRA単独での寛解は短期間で、数ヶ月しか続かない傾向があります。。

したがって、ATRAは通常、APL患者に寛解を誘導するために他の薬剤と併用されます。アントラサイクリンベースの化学療法と組み合わせたATRAは最も広範な臨床経験と最大量のデータがある標準治療です。

しかし、標準的なアントラサイクリンベースの化学療法の代わりに、ATRAでATO（利用可能な場合）を使用することにかなりの関心があります。当初、これはアントラサイクリンベースの化学療法に耐えることができなかった人々のための選択肢と見られていました。しかしながら、最近の臨床試験データは、ATRAとATOの併用は、ATRAと化学療法を併用する標準的なレジメンと同じくらい良好であるにもかかわらず、正しい患者タイプにおいて同様に良い結果を生み出すかもしれないことを示唆しています。

ATRA + ATOのデータのほとんどは、人々が低リスクのAPLと中リスクのAPLを患っていた研究から得られたものです。高リスクAPL患者において、ATRA + ATOがATRA +化学療法とどのように比較されるかについて利用可能な情報は少ないです。

統合療法

他の種類のAMLと同様に、APL患者は最初の導入療法が完了した後も追加の治療を受けることになり、この後の治療は統合療法として知られています。

使用される具体的な投薬計画は、部分的にはどの治療が導入療法として行われたかに依存する。統合療法の例は次のとおりです。

数サイクルのアントラサイクリン+ ATRA（異なるアントラサイクリンは異なるサイクルで使用されるかもしれません）
アントラサイクリン+シタラビン少なくとも2サイクル
約75日間で2サイクルのATO、その後2サイクルのATRA +アントラサイクリン
数サイクルのATRAとATO

メンテナンス療法

一部のAPL患者では、統合後に少なくとも1年間ATRAによる維持療法が行われることがあります。時々低用量の化学療法薬6-メルカプトプリン（6-MP）とメトトレキサートも投与されます。

他の疾患部位に対するATO - 予備研究

ＡＰＬの治療におけるＡＴＯによる成功は、他の悪性腫瘍の治療におけるＡＴＯの潜在的な役割への科学的関心を刺激した。

多くの場合、研究は非常に予備的なものであり、時には「試験管と動物実験」に限られています。しかし、ATOがそのような様々な異なる疾患部位と環境で調査されているという事実自体は注目に値します。

これらの異なる研究の方向性の例は以下の通りです。

大腸癌の肺転移

養子T細胞療法は、免疫系が癌や他の疾患と戦うのを助けるために使用される治療法です。 T細胞は患者から採取され、免疫系反応が成功する確率を最大にするために実験室で増殖され、そして次に癌と戦うために患者に戻されます。

Wangらによる動物実験では、 Oncotarget 細胞傷害性Ｔ細胞と組み合わせたＡＴＯは、結腸癌の肺転移モデルにおいて相乗効果および延長された生存期間を有した。 Wangらは、養子T細胞療法の成功はしばしば制御性T細胞の減少に起因すること、およびATOがこれらの細胞を枯渇させることによってプラスの効果をもたらす可能性があることを指摘した。

肝癌の肺転移

APLでのATOの成功を考えると、研究者らはATOが肝癌にも同様の効果を及ぼすのではないかと考えました。 Luらの報告によると、ATOの注入は肝癌の腫瘍増殖を抑制することが示されています。

さらに、ATOは、関連する癌性疼痛を伴う肝癌からの肺転移の治療に効果的な薬であると報告されています。 Luと共同研究者らは、ATOはRhoCと呼ばれるタンパク質を抑制することによって肝癌細胞の浸潤と転移を抑制できること、およびRhoCとその「従兄弟分子」エズリンはATOの抗腫瘍機能に関与しうることを示した。

したがって、彼らはATOによる転移性肝癌細胞の抑制のメカニズムを研究することを目的とした。彼らは、ATO治療前後のエズリンの発現パターンを観察の窓として使用し、ATO治療が肝癌におけるエズリンの発現を有意に下方制御できることを見出した。

多形性膠芽腫

多形性膠芽腫（GBM）は、急成長している攻撃的な脳腫瘍です。これは、テッドケネディの命を奪ったがんの種類であり、ジョンマケイン上院議員が2017年内に診断されたがんです。

三酸化ヒ素は、臨床的に安全な投与量（1〜2μM）で、GBMを含む多種多様な固形腫瘍の増殖を抑制するが後退しないことが報告されています。吉村らは、低濃度（2μM）の三酸化ヒ素は、GBM細胞の分化を誘導し、それらのマウス研究で組み合わせて使用すると他の抗癌療法の効果を高める可能性があると指摘した。将来のGBM療法のために。

骨肉腫

骨肉腫は一般的な骨癌であり、治癒率は過去25年から30年の間にそれほど変化していません。

オートファジーと呼ばれるプロセスは、細胞の細胞質を清潔に保つために、本質的にゴミを取り除き、タンパク質の凝集物や損傷した細胞小器官を分解して除去する、細胞のリソソームを指します。

オートファジー調節は骨肉腫の潜在的な治療戦略と考えられており、そして以前の研究はATOが有意な抗発癌活性を示すことを示した。

Wuらは最近、実験的ヒト骨肉腫細胞（細胞株MG-63）においてATOがオートファジー活性を増加させることを示した。興味深いことに、オートファジーの阻止（薬物や遺伝子工学を使って）減った ATOによって誘発される細胞死は、ATOがMG-63細胞において自食作用による細胞死を引き起こすことを示唆している。

Wuらは、「これらのデータを総合すると、ATOは、ROS-TFEB経路を介して媒介される過剰なオートファジーを誘導することによって骨肉腫細胞死を誘導することを実証している。本研究は骨肉腫におけるATO治療の新しい抗腫瘍メカニズムを提供する。」

DipHealthからの一言

過去30年間で、APLは非常に致命的な病気から非常に治癒可能な病気へと変わってきました。 ATRA、化学療法、そしてより最近ではATOを用いた治療戦略は、これらの進歩に役立つと考えられています。

しかし、これらの進歩により、まだ「未解決の領域」がいくつかあります。ATO + ATRAを用いた長期データはこれまでのところ報告されているが、ATOの長期的な安全性と有効性はここで考慮することができる。 ATRA / ATOの時代に好まれている維持療法は他の未解決の分野かもしれません。

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Abaza Y、Kantarjian H、Garcia-Manero Gなど。オールトランスレチノイン酸、三酸化ヒ素、およびゲムツズマブで治療した急性前骨髄球性白血病の長期転帰血液. 2017;129(10):1275-1283.
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