副腎白質ジストロフィー（ALD）-Lorenzo's Oil Disease

副腎白質ジストロフィー（ALD）は、ミエリンと呼ばれる神経細胞の周りの膜が破壊し始める遺伝的な変性疾患である。病気が進行するにつれて、ALDは、活動亢進、発作、運動能力の喪失、言語および聴覚障害、失明、および最終的には非応答性の認知症を含む神経学的症状のアレイを引き起こす可能性がある。1992年の映画「Lorenzo's Oil」で世界の注目を集めたALDは、時にはLorenzo's Oil diseaseとも呼ばれます。

ALDは、非常にまれな遺伝性疾患であり、男性出生数は21,000人に1人、女性出生数は1万6,000人に1人にのぼる。それは、ABCD1として知られている突然変異を検出することができる遺伝子検査によって、決定的に診断され得る。同じテストは、出生前、新生児、および先入観スクリーニングに使用することができます。

症状の発症は幼児期から成人期の年齢にわたるが、若い男児は、症状の最初の出現後1〜10年のいずれかに典型的に起こる死により最も深刻な影響を受ける。

継承パターン

ALDの症状は、セックスと最初に出現した段階によって変化します。 ALDはX連鎖性の劣性疾患であり、遺伝子変異は人の性別を決定する2つのX染色体上に位置することを意味する。雌は2つのX染色体（XX）を有し、雄は1つのX染色体および1つのY染色体（XY）を有する。

一般的に言えば、男性はX連鎖性の劣性障害によって最も影響を受け、女性は一般的に突然変異のキャリアである。これにはいくつかの理由があります。

• カップルに少年がいる場合、母親はX染色体にABCD1変異を寄与し、父親はY染色体に寄与する。ほとんどの母親は1つの罹患したX染色体と1つの正常なX染色体を有するので、少年はALDを継承する機会が50/50である。
• 夫婦に女の子がいる場合、母親と父親の両方がABCD1変異に寄与することは非常にまれです。ほとんどの場合、少女は正常なX染色体を1つ持っています。このような場合、正常なX染色体が劣性ABCD1突然変異を有するX染色体よりも優勢になるので、この病気は発症する可能性があるが、はるかに軽度である。

原因

ABCD1遺伝子の突然変異は、体が非常に長鎖脂肪酸（VLCFA）として知られる脂肪分子を分解する必要があるタンパク質の枯渇を引き起こす。結果として生じるVLCFAの蓄積は炎症作用を有し、脳の白質を構成する細胞のミエリン鞘を徐々に破壊するようである。それはまた、ホルモンを産生する副腎および睾丸の機能を直接損なう。

VLCFAの濃度が全身で同じであるとすれば、これらの細胞がなぜ影響を受け、他の細胞が影響を受けないのかはまだ不明です。さらに、血液中の高いVLCFA濃度は、必ずしもALD症状に対応するとは限らない。実際、高濃度の人々は軽度の症状を呈し、女性は時には血液中に完全に正常なVLCFA値を有することがある。

しかし、一般的に言えば、ABCD1変異を有する男性の99％が異常なVLCFA濃度を有するであろう。

症状

たとえ子供がABCD1突然変異を継承しても、彼または彼女が経験する可能性のある症状は劇的に変わる可能性があります。結局、突然変異（遺伝子型）には多くの異なるバリエーションがあり、それぞれは疾患（表現型）の異なる発現に対応する。

科学者はまだこれらの変異を完全に理解していないが、男性および女性の共通の特徴、具体的には発症年齢および疾患の典型的な経過に基づいて表現型を記述することができた。

男性ALD表現型

ALD症例の約35％が11歳より前に発症する.21歳から37歳の男性はさらに大きなグループ（46％）であるが、その症状はしばしば軽度でなく、場合によってはある段階。

4つの最も一般的な雄性​​表現型は、以下のように広く記述することができる：

• 小児大脳ALD 3〜11歳の間に起こり、感情的不安定、活動亢進、および破壊的行動から始まり、発作、痙攣、失禁、運動能力の喪失、失明、および最終的な非応答性に至る神経機能の低下に関連する痴呆。
• 思春期ALD 小児期大脳ALDと同じ症状で、より遅い速度で発症するが、11〜21の間で起こる。
• 副腎髄膜症（AMN） 進行性の神経痛（神経障害）、運動機能障害および感覚機能、および性機能障害を特徴とする。約40％が脳ALDに進行する。
• 大人のALD 先行するAMN症状を伴わないが、脳ALDの特徴の全てであるタイプである。

8歳未満のALDの少年の50％は、大脳の病気に罹りませんが、代わりに発症します アジソン病副腎が身体が正常に機能するのに十分なホルモンを産生しない疾患である。副腎不全としても知られている症状は、非特異的である傾向があり、疲労、吐き気、皮膚の黒ずみ、起立時のめまいなどがあります。

ALD症状を全く発症しないABCD1突然変異を有する個体もある。 ALDは、症状が現れた場合にのみ診断されることが通常どれくらいあるのかを言うことは難しいです。新生児のスクリーニングが行われ、子供が特定され、追跡された場合のみです（以下のテストで詳しく説明します）。

女性ALDの症状

女性のALD症状は成人期にのみ発症する傾向があり、男性よりもかなり穏やかである。実際、30歳未満の大部分の女性は完全に症状がなくなります。唯一の例外はアディソン病で、これはどの年齢でも発症するが、ALDの女性の約1％にしか作用しない。

40歳後に初めて、特徴的な症状が最初に現れ、これは大きく次の表現型によって分類される：

• 軽度のミエロパシー ALDの女性の50％に影響し、脚の異常や時には不快な感覚、誇張された反射を引き起こします。
• 中程度から重度のミエロパシー女性の15％に影響を与え、男性AMNの症状は軽度であるが、特徴付けられる。
• 大脳ALD ALDを有する女性の約2％のみが発症する。

診断

病気は非常に多くのバリエーションがあり、特に初期の段階で他のより一般的な疾患と混同されることが多いため、ALDは見つけにくい場合があります。これには、注意欠陥/多動障害（ADHD）および多発性硬化症（MS）、神経脱髄によって引き起こされる別の疾患が含まれる。

ALDが疑われる場合、最初のステップは、血液試料中のVLCFAの濃度を測定することであろう。これは、次のようなテストで実行されます。 ガスクロマトグラフィー - 質量分析、 その光吸収特性に基づいて特定の化合物を検出し測定することができる。 VLCFA値が高い場合、 遺伝子検査 ABDC1突然変異の存在を確認するために行われる。

脳症状が確認されれば、 磁気共鳴イメージング（MRI） 注文することができます。磁場と電波を使って臓器を視覚化するMRIは、脳の白質の微小な変化を測定することができます。変化があれば、Loesスコアとして知られているシステムによって測定することができ、0〜34のスケールで脳の異常の重症度を評価する.14を超えるスコアは重度とみなされる。

ALDスクリーニング

ABCD1突然変異について妊婦および新生児をスクリーニングするために遺伝検査を用いることもできる。現在、カリフォルニア州、コネチカット州、フロリダ州、ミシガン州、ミネソタ州、ネブラスカ州、ニュージャージー州、ニューヨーク州、ペンシルバニア州、テネシー州、ワシントン州にはALDが新生児スクリーニング検査のパネルに含まれています。

もちろん、スクリーニングの挑戦は、ABCD1突然変異の存在が、もしあれば、その症状がどれくらい深刻であるかを予測することができないということである。一方、症状が発現した場合にはすぐに治療が行われるようにすることができます。

遺伝子検査はまた、先入観スクリーニングにも使用することができる。このような場合、女性がABCD1突然変異について陽性と判定すると、X染色体の1つがABCD1突然変異を有することを意味するので、このカップルは50％の確率で子供に何らかのALDを起こす可能性がある。母親が陽性と判定された場合、父親も検査することができますが、ALDが診断されていない限り、ABCD1突然変異を保有することはほとんどありません。

処理

ABCD1突然変異の早期同定は、ALDの効果的な治療を提供するために不可欠です。現在使用されている治療のうち、血液幹細胞移植（造血幹細胞移植としても知られている）のみが、大脳ALDの発症の中心的なミエリン喪失を止めることができます。

一方、ホルモン補充療法は、アジソン病を治療するために使用することができる。 Lorenzoのオイル（食餌療法の介入）は、その使用を支持する臨床的証拠がほとんどない、非常に論争の多い治療法である。

幹細胞移植

造血幹細胞移植（HSCT）は、ALDを有する小児が、高用量の化学療法および場合によっては曝露されて免疫系を弱め、寄贈された幹細胞を拒絶しない複雑なプロセスである。その後、適合したドナー由来の幹細胞を、骨髄または循環血液のいずれかから収穫し、レシピエントに輸血する。

骨髄がこれらの細胞を「吸収」し始めると、蓄積されたVLCFAを数カ月または数週間以内に分解することができるタンパク質の生産を開始する。

HSCTは人生を延長し、ALDのより壊滅的な側面を防ぐことが示されているが、治療の有効性は様々である。さらに、そのプロセスそのものは非常に厳しいので、免疫防御を剥奪された一部の子供は、治療の利益が達成される前に感染で死ぬことになります。この理由のために、HSCTは、脳ALDの症状が発症する場合、すなわち男児または男性においてのみ行われる。

最初の成功した移植は1990年に行われた。以来、多くの移植が行われている。男の子は大人よりも反応が良く、通常はLoesのスコアが著しく改善されています。移植がすべての症状を必ずしも改善するわけではないが、ミネソタ大学の研究によれば、神経学的または精神医学的機能のさらなる悪化を防ぐと思われる。

HSCTが回復しないことの1つは、副腎不全である。

男性で実施された場合、HSCTはALDの症状を逆転させるのではなく、停止するようである。精神機能は通常安定しているが、運動機能は治療にもかかわらず悪化する傾向がある。さらに、パリのNecker-Enfants Malades病院の研究によれば、移植関連死亡のリスクは高い。研究に含まれた14人の成人男性のうち、6人は移植後感染の直接の結果として死亡した。

ホルモン補充療法

副腎不全、アジソン病は幹細胞移植では逆転できないので、副腎によって生成されないホルモンを置換するためにホルモン補充療法（HRT）が必要である。症状の重症度に応じて、以下が含まれます：

• プレドニゾンやコルテフ（ヒドロコルチゾン）のような口腔コルチコステロイド薬は、1日に1〜3回服用する
• 経口フロリネフ（酢酸フルドロコルチゾン）を1日1回または2回服用

あなたが口頭のバージョンを容認できない場合、コルチコステロイド注射が与えられるかもしれません。HRTの副作用としては、吐き気、頭痛、不眠症、気分の変化、遅い創傷の治癒、容易な挫傷、筋肉の衰弱、月経の変化、痙攣、高血圧、骨粗鬆症または緑内障の発症が挙げられる。

ロレンソのオイル

Lorenzoのオイルは、1985年にAugustoとMichaela Odoneによって開発された治療法で、すでにALDの重度の脳症状を経験していた息子のLorenzoを治療する最後の努力でした。菜種油とオリーブ油からなるこの治療法は当初、病気の進行を止め、さらには逆戻りさせると考えられていました。

Lorenzoのオイルは、実際に血液中のVLCFA濃度を正常化することができますが、その使用は、神経学的悪化を遅らせるか、副腎機能を改善するものではありません。このことは、VLCFAが確立されると、疾患の進行においてより少ない役割を果たすことを示唆している。

さらに、ロレンツォのオイルが症状のないABCD1突然変異を有する人々のALDの発症を予防または遅延させる可能性があるという証拠はなく、さらにこの疾患についてどれだけ学ばなければならないかをさらに強調している。