HDLを増加させるためのアナセトラピブ—CETP阻害剤に対する新たな希望？

2017年半ばに、メルク社は自社の治験薬アナセトラピブを用いた極めて重要な結果の研究であるREVEAL試験で好結果を発表しました。アナセトラピブは、HDLコレステロール（「善玉」コレステロール）レベルを上昇させるように設計されています。 Merckのプレスリリースによると、スタチン療法に追加すると、アナセトラピブは心疾患のリスクが高い患者の心血管イベントの発生率を有意に減少させました。

この発表は、ほとんどの心臓専門医にとって大きな驚きとなりました。

なぜ驚きですか？

アナセトラピブは、コレステロールエステル転送タンパク質（CETP）阻害剤で、HDLコレステロールの血中濃度を大幅に上昇させるように特別に設計されたクラスの薬です。 HDLコレステロール値の上昇は心血管リスクの減少と長い間関連してきたので、専門家はCETPを阻害する薬が心血管リスクが高い人々に非常に有益であると証明するだろうと長い間信じていました。

したがって、1990年代以降、さまざまな製薬会社が数十億ドルをかけていくつかのCETP阻害剤を開発し、テストしてきました。心血管系の専門家や投資家は、少なくともいくつかのCETP阻害剤が大ヒットになるだろうと考えることにほぼ満場一致でいました。

それはそのように判明していません。事実、2017年のメルク社発表の数年前から、CETP阻害剤は製薬業界で最も高価な「破産」の1つとして広く認められてきました。

メルセック社によるアナセトラピブの暫定的な成功宣言であっても、CETP阻害剤全般、特にアナセトラピブが人々の生活や製薬会社の利益にプラスの影響を与えることに懐疑的な見方が多くあります。

CETP阻害剤の簡単な歴史

ＣＥＴＰを阻害することは、ＣＥＴＰを欠くげっ歯類が高いＨＤＬレベルおよびアテローム性動脈硬化症に対する抵抗性を有することが分かった１９９０年代に製薬会社にとって魅力的な標的となった。

その後まもなく（研究者がそれらを探し始めた）、高HDLレベルおよび冠動脈疾患（CAD）のリスクの大幅な減少と関連することが判明した彼らのCETP遺伝子に突然変異を有する何人かの人々も同定されました。

その含意は明白でした：単にCETPを抑制する薬をデザインすれば、HDLレベルを上げ、それによって心血管疾患を減らすでしょう。多大な労力と費用をかけて、いくつかの製薬会社がまさにそれを実現するための主要なプログラムを立ち上げました。そして2000年代半ばまでに、いくつかの有望なCETP阻害剤を用いた臨床試験が開始され、大きなファンファーレと孵化前のニワトリの熱心な数え上げが行われました。

10年以上にわたり、CETP阻害剤を用いた臨床試験の結果が（少なくとも控えめに言っても）期待外れになったとき、驚きは現実のものでした。

2006年の最初の失敗薬はtorcetrapib（Pfizer）でした。ILLUMINATE試験では、高リスク集団の人々が（スタチンとともに）torcetrapibまたはプラセボのいずれかに無作為に割り付けられました。 CETP阻害薬は、みんなが望んでいたことをしているようでした：torcetrapibを投与された人は、HDLレベルが72％増加し、LDLコレステロールが24％減少しました。

しかし、反対のことが起こりました。研究の終わりまでに、torcetrapibに無作為に割り付けられた人々は、実際に25パーセントを持っていました増加する心血管イベント、および死亡率の58％の増加。ファイザーはすぐにtorcetrapibを放棄しました。

専門家はこの否定的な結果に広範囲の、驚きの驚きを表明した。開発中の他のCETP阻害剤もまた、HDLコレステロールの非常に大きな増加をもたらすにもかかわらず、結果を改善することができなかったので、驚きは次の年にわたる辞任に向けられました。

2012年に、Hoffman-La Rocheは、彼らの大規模臨床試験の中間解析で臨床的利益が見られなかったときに、彼らのCETP阻害剤ダルセトラピブの開発を中止しました。

そして2015年に、Eli Lillyは、同じ理由で、evacetrapibの開発を中止しました。

2015年までに、ほとんどの人がCETP阻害剤を追求することが盲目の路地になったと信じていました。確かに、メルクはその時点でアナセトラピブによる彼らのREVEAL試験を中止することを検討したが、ついに進行を続けることにした。

Merckが2017年6月に発表した時点では、CETP阻害剤の失敗ではなく、明らかに成功したことが驚きでした。

いずれにせよ、誰も本当に驚かないでください

HDLリポタンパク質とCETPについて知られていることを詳しく見てみると、さまざまなCETP阻害剤で見られる「驚くべき」結果はそれほど驚くべきことではありません。

CETP酵素の作用は非常に複雑であり、HDLコレステロールだけでなくLDLコレステロールにも、そして脂質代謝の他の側面にもさまざまな影響を与えることがわかりました。この複雑さのために、CETP酵素の減少が臨床転帰にどのような影響を与えるかは、当面は予測できません。研究文献は実際にはCETP阻害がある状況下で物事を悪化させるかもしれないというたくさんの証拠を提供します。

例えば、（すでに述べたように）CETP活性が遺伝的に低下している人の中にはHDLレベルが高く心血管疾患のリスクが低い人もいますが、CETPの遺伝子型が異なるタイプの人はHDLレベルが高いことがわかりますしかし増加した心臓病のリスク。 CETP酵素は、人の遺伝子プロファイル、代謝状態、そしておそらく他の要因によっては、時にはアテローム性動脈硬化症の促進を促進し、時にはそれから保護することができるようです。

この点を説明するために、研究者らは、トルセトラピブが心血管リスクを低下させた（この薬物が集団全体の転帰を悪化させたという事実にもかかわらず）特定の遺伝的プロファイルを有するILLUMINATE試験からのサブセットを同定したようです。おそらく、CETP阻害剤の使用に成功するには、遺伝子プロファイリングおよび/または代謝プロファイリングを使用して、患者を慎重に選択する必要があります。

重要なのは、CETP阻害の成功または失敗は複雑で多因子性であり、これらの薬物のいずれかを用いた臨床転帰によって「驚く」と主張する人は、この問題がどれほど複雑になるかを理解できないでしょう。

アナセトラピブは大したことになるでしょうか？

REVEAL試験では、アテローム性動脈硬化症の血管疾患を患っている3万人を超える人々が、アナセトラピブと高用量のアトルバスタチンまたはアトラブスタチンのいずれかを単独で投与されるようにランダム化されました。 4年後、アナセトラピブを投与された人の心血管リスクは9％減少しました。 REVEAL試験で測定された結果は、CADによる死亡、心臓発作、および冠状動脈血管再生術の必要性（すなわち、バイパス手術および/またはステント）の複合でした。しかしながら、全体的な死亡率の減少はありませんでした。

プレスリリースの中で、メルクは、彼らがFDAとの薬物承認のために「申請するかどうかを検討する」と述べた。この明らかな謝罪は、成功した臨床試験を発表した製薬会社のプレスリリースにとっては珍しいことです。アナセトラピブによる恩恵の大きさは、少なくともこの薬を用いた長期治療による未知のリスクと比較して、多少限界に近いと思われることは暗黙のうちに認識されています。

アナセトラピブは脂肪細胞に長期間保存されているため、長期間体内に残ります。例えば、まれではあるが深刻な毒性が最終的に発見された場合、これは大きな懸念になるかもしれません。この要素は、前進するかどうかを決定するときに会社が「考慮」しなければならないものです。

したがって、メルクがこの薬から大きなことを期待していることは疑わしいように思われます。そして、アナセトラピブがついに誰もが予想していた大ヒットCETP阻害剤になることは特にありそうもないようです。

今のところ、アナセトラピブは、あるとしても、心血管リスクの管理においてニッチなエージェントになる可能性が高いようです。