遺伝子検査と前立腺癌の治療

前立腺癌の診断〜リスク分類とノモグラムについて〜　神谷直人 (十一月 2024)

過去5年間で、Provenge、Zytiga、Xtandi、Xofigo、Jevtanaの5つの新しい延命治療法が前立腺癌の治療に利用できるようになりました。幸いなことに、放射線、Lupron、およびTaxotereなどの古い待機治療も有効です。一般に、前立腺癌はかなりゆっくり進行します。つまり、死亡率は非常に長期間延期される可能性があります。

これらすべての期待できる側面にもかかわらず、28,000人の男性が毎年前立腺癌で死亡しています。ほとんどの場合、がんは最終的に上記の標準的な治療法すべてに抵抗性になるために死亡します。これが発生した場合、次の論理的なステップは、FDAが承認した他の種類の癌、たとえば腎臓癌や肺癌などの医薬品などの適応外治療を検討することです。問題は非常に多くの選択肢の中からの選択です。あなたが暗闇の中でショットを撮るつもりなら、あなたはどちらの銃を選ぶべきですか？

ラベル外の代理人：患者の話

運がよければ、効果的なラベル外の代理店を探すことで大きな報酬を得ることができます。 FDAの観点からは、医療従事者が自分の患者にとって医学的に適切であると判断した場合、承認された薬を未承認の用途に使用することができます。結果を見ないで治療。

ビルの話を話そう。彼は、PSA 4.2およびグリーソンスコア3 + 4で2010年後半に最初に診断され、前立腺を切除するための手術を受けた。さらなる問題の最初の兆候は、彼の病理報告が前立腺の端の外側の癌を示したということでした。彼のグリーソンスコアも4 + 5 = 9にアップグレードされ、そして前立腺が取り除かれた後に彼のPSAは決してゼロまで落ちなかった。

2011年3月に、彼は前立腺があった体の領域に向けられた放射線を受けました、しかしPSAは短い期間だけ低いままでした。それから彼はLupronを始めました、しかし、彼の腫瘍は1年以内に抵抗性になりました。次の3年間で、彼は上記の薬、Provenge、Zytiga、Xtandi、およびTaxotereの治療を受けました。 2014年夏までに、彼の癌は骨髄全体に広がっています。 Xofigoによる治療は、2014年2月に開始されました。残念なことに、彼は進行性骨髄不全を発症しました。これは、制御不能な前立腺癌の男性によく見られる発症です。

赤血球の彼の生産はとても損なわれていた彼は毎月の輸血で生き続けることができただけでした。 Xofigoが2014年8月に中止されたとき、PSAは120以上に上昇していました。さらに6ヶ月間生きるビルのチャンスは10分の1未満でした。

この時点まで、別の医師が彼の訴訟を管理していました。彼が彼の医療の監督を私のオフィスに切り替える直前に、彼の前の医者はMekinistと呼ばれるラベル外の薬でビルを始めました。 Mekinistは、転移性黒色腫に対してFDAが承認した錠剤です。前立腺癌への使用（適応外使用）は保険の対象外であるため、Billは毎月1万ドルの費用でピルを自分で購入しました。しかし、彼の投資は実を結びました。 2014年12月までにPSAは18.96に低下し、彼の骨髄は再び機能し始め、そして彼はもはやそれ以上の輸血を必要としなくなりました。

ビルの健康状態は非常に良くなったため、フルタイムで仕事に戻り、その後2年間で家族と一緒にヨーロッパやアメリカのさまざまな場所へ頻繁に出張しました。 Mekinistは、目立った副作用なしに忍容性が高かった。残念なことに、彼の前立腺癌は結局Mekinistに対して抵抗力を持つようになり、癌は進行し始めました。別の規格外の魔法の弾丸を見つけるための私達のそれ以上の集中的な努力は失敗し、彼は2016年初めに病気に屈しました。

Bill's Mekinistはすばらしいラッキーピックでした。そのような素晴らしい癌反応を示した後、彼は彼の保険会社にその費用をまかなうように説得することさえできました。このような後期段階での癌寛解の達成は、本当に注目に値します。製薬業界で開発されている画期的な製品の証です。多くの新しいエージェントが開発されていることを考えると、ビルの場合のように、幸運が繰り返される可能性は高まっています。

遺伝子検査：賢い選択のための手段

現在の問題は、さまざまな種類の癌すべてで承認されている新しい薬剤が非常に多数あることです。どのエージェントを選ぶのか、どうやってわかりますか？私たちはMekinistを他の数人の患者に与えようとしましたが、目に見える抗癌の利益はありません。前立腺癌が単一の病気ではないことを考えると、これは驚くべきことではありません。私たちは長い間、患者が異なる薬剤にどのように反応するかについて幅広い変動を観察してきました。しかしながら、私たちが特定の治療のために患者を分類するのを助けるかもしれない急速な技術進歩の別の分野があります。

腫瘍細胞の遺伝子検査の出現は、ついには無作為に治療を選ぶという時代に終止符を打つかもしれません。

その考えは、遺伝子配列決定によって癌細胞の遺伝的プロファイルを同定することによって治療を選択することである。制御されていない細胞増殖、「癌」は、誤った振る舞いをする遺伝子から生じる。細胞増殖に関連する特定の変異遺伝子は「オン」位置に固定され得る。これらの変異は遺伝子配列決定によって同定することができる。前立腺癌で機能不全になる50を超える遺伝子が同定されています。腫瘍組織の遺伝子分析は、平均的な癌細胞において、約４つの遺伝子が突然変異していることがわかったことを示している。

しかしながら、検出された悪い遺伝子の数は、わずか１から１０を超えるまでの範囲であり得る。

このような「スマートな」選択の約束のようにエキサイティングなように、まだ克服すべき多くの課題があります。遺伝子配列決定により、機能不全の遺伝子を名前で一貫して識別することができますが、必ずしも遺伝子の実際の機能とは限りません。私たちがその機能を知っているとき、私たちは遺伝子が作り出す問題に対抗するための特別な薬を持っていません。他の種類の癌における特定の機能不全の遺伝子を治療するための活性薬物療法が存在する場合でも、その投与が前立腺癌にも有効であるという保証はありません。

例えば、Mekinistは、と呼ばれる遺伝子の不正行為に対抗するのに効果的であると考えられています。 GNAS 黒色腫患者に。しかし、現時点では、Mekinistが前立腺癌患者に有効であることを示すデータはまだありません。 GNAS.

遺伝子検査の方法

私たちは実際にビル内で遺伝子検査のための癌細胞をスキャン指向の骨生検によって取得することを試みました。残念なことに、生検は生存可能な腫瘍細胞が得られなかったために失敗した。前立腺癌患者の遺伝子検査のために骨から腫瘍細胞を採取するための生検での我々の経験は、我々が生検を試みた患者の約半数で成功しただけでした。最近まで、骨生検は腫瘍細胞の遺伝物質にアクセスする唯一の方法でした。

しかしながら、骨生検は大口径の針を必要とする面倒で不快である。幸いなことに、テクノロジは加速するペースで進歩し続けています。最新のブレークスルーは、死にかけている癌細胞から血液中に放出された腫瘍DNAを検出し、血液検査で検査できるという発見です。

血液DNAの検査は骨生検よりもはるかに簡単です。便利な要因のほかに、血中のDNAは複合体内のすべての腫瘍から放出されたDNA。癌は非常に遺伝的に不安定であり、同じ患者からの異なる癌部位は遺伝的に異なる可能性があるため、単一の腫瘍の生検から得られた遺伝物質は多くの場合物語全体を伝えることはできません。

腫瘍ＤＮＡについての血液アッセイは現在市販されている。アッセイを実行する会社は、Guardant Healthと呼ばれます。彼らは癌遺伝子を検査する血液分析をGuardant360と呼んでいます。このアッセイでは、癌に見られる最も一般的な突然変異のうち70個について調べます。血液中に検出された異常な遺伝子が、同じ患者の伝統的な腫瘍生検によって検出された異常な遺伝子と一致するかどうかを試験するための研究が行われてきた。血液アッセイは非常にうまく機能しているようです。

異常な遺伝子が検出された後

それでは、FDA承認済みの治療法を使い尽くした前立腺癌の男性で、遺伝的に得られた情報を使用して適応外癌治療を選択するという私たちの主なテーマに戻りましょう。異常な遺伝子が検出された場合、基本的に4つの考えられる結果があります。

この特定の異常な癌遺伝子に関連する既知の治療法はありません。
この特定の遺伝子に利用可能な前立腺癌に対するFDA承認の治療法があります
この特定の遺伝子異常を伴う前立腺癌において抗癌活性を有する可能性がある別の種類の癌（肺、腎臓、黒色腫など）に有効なFDA承認の治療法があります。
前立腺癌または他の種類の癌のいずれかにおける臨床試験において、この特定の遺伝的異常について評価されている新しい薬剤がある。この種の変異を有する患者は、その薬剤の既知の作用機序を考慮すると、この特定の薬剤に反応する可能性が高いかもしれません。

実用的な観点で上記を参照すると、最初の2つの結果は患者にとってあまり助けになることはないでしょう。具体的には、2番目の結果に関して、前立腺癌の遺伝子検査を受けたほとんどの患者は、とにかく前立腺癌関連のFDA承認治療選択肢をすでに使い果たしています。 3番目と4番目の結果は、そうでなければ考慮されるべき多くのラベル外のオプションの背景で失われるであろう治療の種類を示すかもしれないものです。

最善を尽くしてもビルの遺伝子プロファイルが得られないことは残念です。 Mekinistが彼の長寿と生活の質に与える影響は本当に素晴らしいものでした。現時点で、GNAS、他の遺伝子、または特定の遺伝子の組み合わせの機能不全が原因で彼の優れた反応が生じたかどうかはわかりません。しかし、Guardant360を用いた血液検査を通じて遺伝情報に簡単にアクセスできるようになったため、各患者の特定の遺伝的プロファイルに基づいて、どの治療が癌反応を引き起こす可能性があるかを知ることができます。