肺がんのための液体生検

* 2016年6月1日、FDAは、非小細胞肺癌患者のEGFR変異を検出するための液体生検検査を承認しました。これは肺がんの評価と治療のために承認された最初の「血液検査」です。

液体生検とは何ですか？あなたの腫瘍医は、この新しい肺癌の評価方法について言及したか、またはあなたの癌をオンラインで調査している間にこの技術を聞いたことがあるかもしれません。これはどのような手順で、いつ実行できるのか、長所と短所は何ですか、そして私たちは肺癌の精密医療のこの側面でどこに向かっていますか？

液体生検とは

あなたは従来の肺がん生検に精通しているかもしれません。肺癌を診断するために、何らかの方法で腫瘍のサンプルを採取する。次いで、治療が進行するにつれて、腫瘍が「発生」したかどうかを確かめるためにさらなる生検を行う必要があるかもしれない。それは、それが現在の治療に対してそれを抵抗性にする新しい突然変異を開発した場合である。

これらの伝統的な生検（少なくともいくらかはとにかく）を単純な血液検査に置き換えることができればそれは素晴らしいことではないでしょうか？肺がんの場合、少なくとも特定の分子プロファイルを持つ一部の人々を監視するためには、その願いが現実のものとなりつつあります。

肺がんの診断と治療を監視するための液体生検の可能性については、私たちが知ることは多くありませんが、今日知っていることのいくつかを共有します。

現在米国では、すべての液体生検は肺がんの診断と管理のための研究とみなされており、このタイプのがんの診断や治療のモニタリングをガイドするために単独で使用されるべきではありません。

液体生検の種類

採血はどのようにして癌をモニターするのに役立つでしょうか。細胞はどのようにしてそこに着くのですか？それは医者が癌を持つ人からの液体生検（血液）サンプルで何を探すかについて正確に話すことから始めるのが役に立つ。腫瘍細胞、そしてより多くの場合腫瘍細胞の一部は、しばしば腫瘍から離れて血流に入ることを我々は知っている。これは、腫瘍が転移性であることを意味するのではなく、癌の初期段階でも癌細胞の断片が血中に現れることがあります。これまでの研究において、科学者たちは次のうちの1つを探していました：

• 循環腫瘍細胞（CTC） - これは、一部の癌患者の血流中に見られる腫瘍細胞を意味します。これまでのところ、CTCは癌においてより重要です 以外 非小細胞肺がんは主に 予後 それらの癌の。 CTCが小細胞肺がんに役立つ可能性があるといういくつかの証拠があり、ある研究では、小細胞肺がん患者の85％がCTCを患っていました。小細胞肺癌患者におけるこれらのＣＴＣの評価は、全生存期間の予測に役立つと思われる。
• 無細胞（循環）腫瘍DNA（ctDNA） - 血液中にあまり見られない全腫瘍細胞とは異なり、これらのサンプルでは検出される可能性があります。 破片 腫瘍から壊れて血流に流された腫瘍細胞。これは原発腫瘍または転移性腫瘍のいずれからも起こり得る。このctDNAは、ある研究で、脳以外の固形腫瘍を有するがん患者の82％に存在することが判明しました。それはすべての病期の腫瘍で発見されましたが、より高い病期の癌で発見される可能性が高かったです。

• 血小板中の腫瘍RNA - あなたはおそらくCTCやctDNAよりも血小板中の腫瘍RNAについてあまり聞いたことがありませんが、これは液体生検の見出しの下のもう一つの刺激的な分野です。血小板は、腫瘍からRNAを取り込む能力があることで知られており、癌の蔓延に役割を果たす可能性があります。

これまでのところ、FDAの承認は予後を評価する手段としてのCTCの使用（そして現在はEGFR変異を検出するためのctDNA）に対してのみ与えられていますに。

液体生検と従来の組織生検 - なぜ興奮し、それはどのように見えるのでしょうか？

あなたは、液体生検でいくつかの癌を追跡する可能性に対して、なぜそんなに興奮しているのか疑問に思うかもしれません。以下にいくつかの考えられる利点と欠点をリストしますが、最初にこれらの生検の使用の有無にかかわらず肺癌がどのようにモニターされ治療されることができるかの例を比較しましょう。

診断時に肺癌管理はどのように変化するのでしょうか。

あなたが新しく非小細胞肺がんと診断されたと想像してみてください。通常、診断は以下のいずれかによって行われる組織を用いた従来の肺がん生検を用いて行われます。

• 針生検
• 気管支内超音波検査および生検（気管支鏡検査中に気管支を通して腫瘍に挿入された針）
• 開放型肺生検（照明器具を胸部の小さな穴から挿入する胸腔鏡検査、または肺にアクセスするために胸壁を切開する開胸術）

これらの現在の生検技術はすべて、感染、出血、肺の虚脱（気胸）、そしてもちろん痛みの危険性があります。

組織が得られたら、病理学者が顕微鏡で観察し、腫瘍細胞の特定の遺伝的異常を探す特別な検査を受けるように送られます。この遺伝子（または分子）プロファイリングは、結果が得られるまでに数週間（多くの場合5〜6）かかります。遺伝的異常（EGFR変異など）が見つかった場合は、チロシンキナーゼ阻害剤Tarceva（エルロチニブ）などの標的薬で治療を開始できます。

液体生検技術では、遺伝子プロファイリングのために組織を得るために針生検のような侵襲的生検（具体的には現在検査可能な2つの突然変異についての遺伝子突然変異検査）を行う代わりに、簡単な採血を行うことができます。侵襲性の低いテストです。そして、結果を数週間待つのではなく、迅速なプラズマジェノタイピングによって約3日で結果を得ることができます。そのため、診断時には、EGFR変異を持つ患者は、はるかに少ない侵襲性のテストを通してだけでなく、わずか数日でその変異に対処するための治療法から変異を発見することができました。 （ALK再配列やROS1再配列などの他の遺伝的異常を「発見する」技術はまだありません。）

肺がんのモニタリングはどう変わるか

さらにもっとエキサイティングなのは、おそらくEGFR突然変異を標的とした薬物治療を受けている人々を監視するために液体生検を使用することの可能性です。

現時点では、誰かがTarcevaなどのEGFR阻害剤に着手したら、腫瘍の成長を観察するために定期的なCTスキャンを行うことによって彼らの病気の経過をモニターします。私達は事実上あらゆる腫瘍が時間内にこれらの薬に対する耐性を発現することを知っていますが、その期間は人によってかなり異なります。その時が来た時にどうやって知ることができますか？伝統的に、私達はスキャン（CTスキャンやPETスキャンのような）が腫瘍が再び成長し始めたことを示したときに腫瘍が抵抗を開発したことを学びます。ほとんどの場合（症状が癌の悪化を示唆していない限り）、患者は、腫瘍が再び増殖していることを示すスキャンの結果を受け取ったときに、自分の薬が効かなくなったことを知ります。

その時点で、投薬は中止され、人々は再びそれを抵抗性にした変化を探すために腫瘍を評価するために別の生検をすることに直面しています。上記のように、従来の肺生検はより侵襲的な処置の危険性をはらんでおり、やはり、結果を知り、次にどこへ進むべきかを理解するのに何週間もかかることはない。

これとは対照的に、定期的に行われる液体生検では、腫瘍が薬に対して抵抗性になったならば、医者はもっと早く言うことができるでしょう。研究によれば、これらの変化はCTスキャンで耐性に関連する変化が現れるよりずっと前にctDNAに現れることがわかった。血液検査で抵抗性が見られCTスキャンで発見されるまでのこの間、人々はもはや有効ではない薬を使用し、必要ではない薬の副作用に対処するでしょう。また、効果的な治療法に切り替えることができるようになるまでの期間も長くなります。

液体生検結果が抵抗性を示すことで、腫瘍サンプル（液体生検からの）を評価し、次いでその遺伝子突然変異を標的とする次世代の投薬またはおそらく化学療法もしくは免疫療法などの別の種類の療法に変更することができる。

腫瘍の不均一性と液体生検

液体生検が従来の肺癌生検よりも優れているというもう1つの潜在的な利点は、腫瘍の不均一性に関連しています。私たちは、肺がんは不均一であることを知っています。つまり、腫瘍のさまざまな部分（特に原発腫瘍や転移などのさまざまな腫瘍）の分子特性が多少異なる可能性があります。例えば、腫瘍のある部分の癌細胞に存在する突然変異は、腫瘍の他の部分の細胞には存在しないかもしれない。これを理解するために、癌が絶えず変化していることを理解することは有益であり、新しい特徴と突然変異を開発しています。

従来の生検は、それが組織の１つの特定領域のみをサンプリングするという点で制限されている。対照的に、液体生検は腫瘍全体の特徴を反映する可能性が高いかもしれません。これはすでに実用化されているドライバーの変異が、組織生検では見逃されるであろう液体生検によって検出されるかもしれない研究ですでに見られています。

従来の生検に対する液体生検の利点

興奮だけでなく、液体生検サンプリングの可能性のある制限を本当に理解するために、それは手順の可能な長所と短所のいくつかを列挙するのを助けることができます。

• 液体生検の結果は「リアルタイム」に近くなります。言い換えれば、それらは治療中の腫瘍の有効性および耐性の早期評価を可能にし得る。組織生検を行う場合、腫瘍の分子プロファイリング（遺伝子プロファイリング）の結果は通常数週間（多くの場合5〜6）かかりますが、液体生検標本での遺伝子変異検査はたった3日で済みます。これは、腫瘍が抵抗性であることが判明した場合に特定の治療法を使用できる期間、または次世代の標的薬を使用できる期間です。
• 液体生検手順自体は従来の生検よりも迅速である。
• 液体生検は侵襲性が低いです。
• いくつかの腫瘍は、従来の組織生検をするためにアクセスするのが難しい領域にある。
• 骨転移など、一部の腫瘍や転移は遺伝子プロファイリングを行うための理想的なサンプルではありません
• 液体生検は腫瘍の異質性を可能にする。上記のように、ほとんどの腫瘍は不均一です。液体生検は、腫瘍のその特定の部分における細胞のみを表すであろう従来の生検サンプルとは対照的に、腫瘍全体を表す可能性がより高いサンプルを与えることができる可能性がある。
• 液体生検技術は最終的には従来の生検よりも安価になるでしょう。
• 液体生検は、感染、出血、肺の虚脱（気胸）のリスクなど、従来の生検技術よりも合併症のリスクが低いです。これらの合併症は生活の質を低下させるだけでなく、治療の遅れをもたらす可能性もあります。 （そして遅延の結果は腫瘍の進行を意味する可能性があります。）
• 液体生検は痛みが少ないです。
• 組織が不十分なために生検を繰り返す必要がある場合は、従来の生検をやり直すよりも採血を繰り返す方がはるかに簡単です。
• 癌の科学の進歩液体生検の結果を経時的により頻繁に観察することによって、研究者は腫瘍が経時的に遺伝的にどのように変化するかについてより多くを学ぶことができます。
• 液体生検は組織採取で見逃されている突然変異を拾うかもしれません。
• 液体生検 - もし彼らがより早く抵抗を検出すれば - 誰かが効果的な治療を使用している時間の長さを最大にしながら不必要な治療（そしてその治療に伴うどんな副作用）も惜しむのを助けることができます。
• 液体生検は、進行を監視するために頻繁なスキャンが現在必要とされているために、理論的には与えられる放射線量を減らすことができる。

液体生検のデメリット

現時点では、液体生検について学ぶことはたくさんあります。現在もEGFRのような遺伝子変異の検出に限定されています（ただし、転座やその他の変化を検出するためにすぐに使えるようになるかもしれません）肺がんの種類、がん細胞の循環またはがんDNAは、比較的少数の肺がんでのみ発生し、がんの種類や病期によって影響を受けます。液体生検からの否定的な結果は、癌が体内に存在しないという意味ではありません。

肺癌に対する液体生検の現状

液体生検は主に米国での研究に使用されていますが、EGFR変異を有する患者を検出または監視するために一部の腫瘍専門医がこれらを使用しています。それにもかかわらず、液体生検検査 - 肺癌に対するその種の最初の検査 - が非小細胞肺癌患者のEGFR突然変異を評価するために2016年6月1日に承認されました。

診断時または肺がんの再発/再発後のいずれかに、少なくとも1つの主要ながんセンターが、非小細胞肺がんのすべての患者に対して迅速なプラズマジェノタイピングとともにテストを提供しています。

ヨーロッパでは、それらは現在、非小細胞肺がんのある人々がEGFR変異を評価するために使用されており、人々がチロシンキナーゼ阻害剤による治療の候補であるかどうかを判断するために必要であると考えられています。

私たちを妨げているものは何ですか？

液体生検について学ぶとき、なぜこのテクニックがまだ広く行われていないのかについて混乱することがあります。まだわかっていないのは、液体生検が正確さと信頼性という2つの要件をどの程度満たすことができるかということです。液体生検が組織生検と同じ（またはより良い）情報を提供し、その情報を一貫して提供できることを決定する必要があります。

未来

液体生検の可能性が研究のこの段階にあるのは、それらが非常に新しいものであるため、正確にはわかりません。最終的には、この手法が予後の予測と耐性のモニタリングに役立つだけでなく、癌検出のためのスクリーニングツールとしても役立つことが期待されています。いずれにせよ、それは精密医療の時代における癌研究のエキサイティングな側面です。