EGFR変異を伴う肺癌：診断と治療

EGFR変異とは何ですか。肺癌ではなぜそれが重要なのですか？これはどのようにテストされ、どのように扱われますか。誰が通常EGFR突然変異を持っていますか、そして、それはあなたの予後に関して何を意味しますか？

概要

ＥＧＦＲ陽性肺がんとは、ＥＧＦＲ突然変異について陽性と試験された肺がんを指す。 ＥＧＦＲは上皮成長因子受容体を表し、これは肺癌細胞のような両方の正常細胞癌癌細胞の表面に存在するタンパク質である。

EGFR突然変異は肺腺癌（非小細胞肺癌の一種）の人に最も一般的であり、非喫煙者の肺癌によく見られ、男性よりも女性によく見られます。

EGFRをコードする遺伝子の突然変異は、肺癌患者の間で最も一般的な「実用的」突然変異であり、これは肺癌細胞を直接標的とする利用可能な治療法がある最も一般的な遺伝的変化であることを意味します。近年、この特定の分子プロファイルを用いて肺癌の治療において多大な進歩がなされてきた。 EGFRについてまだほとんど理解されていなかった2003年のイレッサ（ゲフィチニブ）の承認から始めて、2016年の時点で承認された肺がんの治療用に承認された新薬のほぼ半数がこの特定の分子プロファイルを扱っています。

EGFR変異とは何ですか？

ＥＧＦＲ変異とは、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）タンパク質を作製するための「レシピ」を保有する肺癌細胞中のＤＮＡの一部に対する変異（損傷）を指す。私たちの細胞のそれぞれの核には私たちのDNAが含まれており、それは遺伝子で構成されています。これらの遺伝子は私達の体で生産されるすべてのタンパク質の青写真として機能します。言い換えれば、私たちの遺伝子は、私たちの体のすべての構成要素を構築する方法を説明する取扱説明書の中の単語のようなものです。

これらの遺伝的指示を用いて生産されたタンパク質のいくつかは、細胞の増殖および分裂を調節する過程に関与している。 EGFRを作成するための指示を持っている遺伝子が損傷を受けている - 突然変異している - それは異常なタンパク質に翻訳されます。

この場合、異常な上皮成長受容体（EGFR）タンパク質。これらの異常なタンパク質は、次に、細胞の成長を調節する際に「異常な」機能を果たす。この遺伝子を変異させることができるいくつかの異なる方法がある（下記参照）。

EGFRとは正確には何ですか？

私たちの細胞は表面に多くの抗原（ユニークなタンパク質）を持っています。 ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）は、正常細胞と同様に癌細胞の表面にも見られるこれらのタンパク質の一つです。 EGFRは電灯のスイッチと考えることができます。成長因子（この場合はチロシンキナーゼ）が細胞の外側でEGFRに結合すると、細胞の核に送られて成長と分裂を指示するシグナルが発生します。

いくつかの癌細胞では、このタンパク質は過剰発現しています。その結果は、ライトスイッチが「オン」の位置に置かれたままになり、セルが停止しても成長し続けて分裂するように指示します。このように、EGFR変異は「活性化変異」と呼ばれることもあります。

私たちは現在、いくつかの癌細胞でこのタンパク質を「標的」とする、利用可能な薬品 - チロシンキナーゼ阻害剤 - を手に入れています。これらの薬は細胞の内部に伝わるシグナルを遮断し、細胞の成長を停止させます。

危険因子と有病率

EGFR変異は、米国の肺がん患者の約15パーセントに見られますが、東アジア系の人々では35〜50パーセントに増加しています。

それは肺腺癌と呼ばれる非小細胞肺癌のタイプを持つ人々に最も一般的に見られます。（これらの癌は「非扁平上皮非小細胞肺癌」とも呼ばれる。）現在のところ、肺癌の約85％が非小細胞肺癌であり、そのうち50％以上が肺腺癌である。

EGFR変異は以下のとおりです。

• 男性より女性でより一般的です。 （女性の肺がんと男性の肺がんには、他にも多くの違いがあります）。
• 肺腺癌患者に最も一般的です（ただし、他の亜型の非小細胞肺癌患者にも見られます）。
• たばこを吸わない人や喫煙が少ない人によく見られます。肺がん全体の15パーセントがEGFRを発現していますが、非喫煙者の肺がんではこの変異を起こしている可能性がはるかに高いです。
• 肺がんの若い成人でより一般的です。 （EGFR変異は、若い成人の肺がんの約50％に見られます。）
• アジア人、特に東アジアの遺産の人々でより一般的です。
• アフリカ系アメリカ人では白人よりも一般的ではありません。

遺伝子検査

それは今お勧めです みんな 非小細胞肺がん、特に肺腺がんでは、肺がん細胞の遺伝子異常の有無を調べるために、腫瘍の分子プロファイリング（遺伝子検査）を行っています。

遺伝子と乳がんについてのすべての話であなたのがん細胞の遺伝子変異について聞くのは混乱するかもしれません。遺伝性の遺伝子変異とは対照的に、出生時から受ける変異は、分子プロファイリングで見られる変異は後天性遺伝子変異（体細胞変異）です。がん細胞になる細胞。

癌細胞は多くの突然変異を持つことができますが、癌プロセスに直接関与しているのはそのうちのいくつかだけです。これらの突然変異は、癌細胞の増殖および発生を導く異常なタンパク質の産生を導く。これらの異常なタンパク質は癌の増殖と拡大を「推進」し、したがってそれらの産生を担う遺伝子変異は「ドライバー変異」と呼ばれます。すべてではないがいくつかの「ドライバー変異」もまた標的可能な変異または「実用的な変異」であり、それはそれらが薬物によって標的とされ得るという事実を指す。

ドライバーの突然変異は肺腺癌患者の60％に存在すると推定されており、この数は、他の形態の肺癌におけるドライバーの突然変異と同様に、癌の生物学に対する理解が深まるにつれて増大すると予想される。一般的なドライバーの突然変異には以下が含まれます。

• EGFR変異
• ALKの並べ替え
• ROS1の並べ替え
• MET増幅
• KRAS変異
• HER2変異

これらの異常のいくつかについては、標的療法が現在利用可能です。これらの薬は癌細胞を特異的に標的とし、伝統的な化学療法薬 - 標的とする薬よりも副作用が少ないことが多い すべて 急速に成長している細胞。

さらに、他の種類の突然変異および遺伝的変化、ならびにさまざまな種類の肺がんに対する臨床試験が実施されています。一般に、人々は通常これらの突然変異のうちの2つ以上を持っていません。たとえば、EGFR変異を持つ人が自分の肺がん細胞にALK再構成またはKRAS変異を持つことはあり得ません（しかし不可能ではありません）。

診断

組織生検

遺伝子検査を行うためには、腫瘍のサンプルを採取する必要があります。ほとんどの場合、検査には肺生検中に採取した組織のサンプルが必要です。これは、針生検を通して、気管支鏡検査中に、または開放肺生検を通して行うことができる。肺がんの手術中に完全に切除された腫瘍に対して検査が行われることがあります。

液体生検

2016年6月に、EGFR変異を検出するための新しい液体生検検査が承認されました。より侵襲的な組織生検とは異なり、この検査は単純な血液検査によって行われます。現時点では、これらの検査は依然として治験中であると考えられており、肺がんの診断と治療の指針として単独では使用されていませんが、非常に有望です。これらの検査が将来的にリアルタイムでEGFR陽性肺がんを持つ人々を監視する選択肢を提供することが期待されます。現在のところ、肺スキャンで腫瘍が反応しなくなった（増殖または拡大し始めた）ときに、腫瘍がEGFRを標的とする治療に対して抵抗性になったことのみを学びました。液体生検は、現在可能であるよりも早く、腫瘍が抵抗性になったこと、そしてそれ故により効果的な治療法に変更することを医師に機会を与えるであろう。

癌細胞における遺伝的変化

肺がんの分子プロファイリングおよび標的治療をよりよく理解するために、いくつかの基本的な遺伝的原則を定義することは有用です。がん細胞に発生する可能性がある遺伝的変化にはいくつかの異なる種類があります。これらが含まれます：

• 突然変異 - 突然変異は遺伝子を構成するDNA配列の変化です。
• 並べ替え - 並べ替えでは、DNAの配列が並べ替えられます。
• 転座 - これらの変化は、1つの染色体上の遺伝子の一部がDNAの異なる領域に再配置されたときに起こります。
• 遺伝子融合 - 「融合」遺伝子は、転座が通常一緒になっていない2つの遺伝子を一緒にするときに発生します。
• 増幅とは、遺伝子の複数コピーの産生をいい、癌細胞では一般的です。

さまざまな種類の突然変異もあります。これらのいくつかは、簡単に言えば、次のとおりです。

• 点変異 - 点変異とは、ある塩基が別の塩基で置換されている変異を指します。
• 欠失 - 欠失では、遺伝物質の一部が遺伝子から失われるか削除されます
• 挿入 - 挿入では、遺伝物質の一部が遺伝子に追加されます。

タイプ

EGFR突然変異は、単一の遺伝子異常を意味しません。むしろ、（上述のように）突然変異の種類および遺伝子内の突然変異の位置の両方において異なる多くの異なる種類のＥＧＦＲ突然変異がある。言い換えれば、EGFRを遺伝的に変えることができる多くの方法があります。

EGFRの変異はエクソン18から21の異なる位置に発生する可能性があります。 ごくありふれた EGFR変異（約90％）は、エクソン19欠失（遺伝物質の欠如）またはエクソン21 L858点変異のいずれかです。 （下記のT790変異は耐性を伴うことが多い）。

処理

現在、EGFR陽性肺腺癌の治療に利用可能なFDA承認薬が3つ、扁平上皮癌用とEGFR陽性抵抗性肺癌用に1つずつあります。これらの薬はチロシンキナーゼ阻害剤と呼ばれます。それらはＥＧＦＲタンパク質の活性を遮断する。

肺腺癌に対する承認された薬物療法は以下のとおりです。

• タルセバ（エルロチニブ）
• ギロトリフ（afatinib）
• イレッサ（ゲフィチニブ）

T790変異に対する承認された薬物療法は以下のとおりです。

• Tagrisso（オシメルチニブ）

あなたは腫瘍専門医がこれらの薬の「世代」について話すのを聞くかもしれません。 Tarcevaは第一世代EGFR阻害剤、Gilotrifは第二世代、Tagrissoは第三世代EGFR阻害剤です。

肺腺癌に対するEGFR阻害剤

EGFR陽性肺腺癌のための最初の行で利用可能な4つの薬で、医者はどのようにあなたの特定の癌のためにこれらのチロシンキナーゼ阻害剤のうちどれが最もうまくいくかを選びますか？

特定のEGFR阻害剤の選択はあなたの腫瘍医の好み（およびあなたの所在地）に大きく依存します 小さい 違いがあります。イレッサは副作用が最も少ないという評判があり、他の主要な投薬条件を持つ人や高齢者にとっての最初の選択肢と考えられるかもしれません。対照的に、Gilotrifは多少大きな副作用（特に口内炎）を持つかもしれませんが、より大きな全体的な生存の利益を持つかもしれません。 Gilotrifはまたエクソン19遺伝子欠失を持つ人々のためにもう少しうまくいくかもしれません。

脳転移または軟髄膜転移も有するEGFR変異を有する人々にとって、Tagrissoは現在、脳脊髄液への高い浸透率を有するという最初の行が推奨されています。 （血液脳関門を通過できないため、多くの薬物は脳や脊髄に到達できません。）

しかしながら、あなたの腫瘍医があなたの特定の癌について考慮したいと思う他の多くの要因があります。

肺のEGFRと扁平上皮癌

ＥＧＦＲ経路はまた、ＥＧＦＲ変異を有さないが異なるメカニズムによって肺の扁平上皮癌を有する人々を標的とし得る。

これらの癌を引き起こすEGFR突然変異の代わりに、成長はその代わりに関連しています EGFR増幅。そして、EGFR変異を標的とするためにチロシンキナーゼ阻害剤を使う代わりに、 抗EGFR抗体 シグナル伝達経路を妨害するために細胞の外側（EGFR突然変異を持たない癌において）でEGFRに結合するのに使用される種類の薬物です。

Portrazza（necitumumab）は、以前に治療を受けたことがない進行性肺扁平上皮癌患者のための化学療法と共に2015年に承認されました。 PortrazzaはEGFRの活性を遮断するモノクローナル抗体（人工抗体）です。 Erbitux（セツキシマブ）やVectibix（パニツムマブ）などの抗EGFR抗体療法薬が他の癌にも使用されています。

経口投与される上記の腺癌に使用される薬物とは異なり、抗EGFR治療薬Portrazzaは静脈内に投与される。

治療に対する抵抗

残念なことに、肺癌は最初はチロシンキナーゼ阻害剤に非常によく反応するかもしれないが、それらはほとんど常に経時的に抵抗性になる。ただし、抵抗が発生するまでの時間は大幅に異なります。治療の開始から耐性の発現までの期間の中央値は9〜13ヶ月ですが、これらの薬は何年もの間何人かの人々に有効なままです。

現在のところ、私たちは通常、腫瘍が再び増殖し始めたり広がったりし始めたときに抵抗性になったことを発見しています。その時点では、繰り返しの生検とそれに続く分子プロファイリングがよく行われます。上記のように、液体生検が将来腫瘍がいつ抵抗性になるかを決定する方法になることが望まれます。

抵抗性EGFR陽性肺がんの治療

EGFR変異にはいくつかの異なる種類があるのと同じように、癌が抵抗性になることができるメカニズムがいくつかあります。癌細胞は常に変化しており、多くの場合、使用されている薬物に対して耐性を示すような変異を生じます。

およそ半数の人に、2番目の突然変異、すなわちEGFR T790と呼ばれるエクソン20の欠失が発生します。この突然変異は、一次および二次チロシンキナーゼ阻害剤（Tarcevaなど）が結合するEGFRの領域に影響を及ぼし、上記の3つの薬（Tarceva、Gilotrif、およびIressa）すべてを無効にします。転移性EGFR T 790変異陽性の非小細胞肺がんの患者さんには、タリッソまたはAZD9291（オシメルチニブ）という薬が承認されました。しかし、第一世代の薬剤で耐性が発現するのと同様に、獲得耐性も第三世代のチロシンキナーゼ阻害剤に発現する可能性があります。うまくいけば、薬は耐性腫瘍のために開発され続けるでしょう、それで多くの人々は慢性疾患の形として肺癌と共に生きることができるでしょう - 治癒されないがこれらの薬で管理されます。

転移のブラへのリンク

残念なことに、血液脳関門 - 脳内の毛細血管を裏打ちするきつく編まれた細胞の領域 - の存在のために、これらの薬の多くは脳に移動した癌細胞に到達できない。血液脳関門は、毒素が脳にアクセスする能力を制限するように設計されていますが、残念ながら、化学療法や標的療法が脳に届くのを妨げることがよくあります。肺癌は脳に広がる傾向があるので、これは脳転移を伴う肺癌患者にとって重大な問題となっています。

臨床試験で現在研究されている1つの薬 - AZD3759は血液脳関門を貫通するように設計されています、そしてこの薬、または評価されている他の人。

治療の副作用

チロシンキナーゼ阻害剤の最も一般的な副作用は約80％の人に見られますが、それは発疹です。それほど頻繁ではありませんが、下痢も起こります。

タルセバ（エルロチニブ）の皮膚の発疹（および他のチロシンキナーゼ阻害剤による発疹）はにきびに似ており、顔面、上胸部、および背中に発生します。発疹の態様によれば、白いヘッドが存在しない場合、局所用コルチコステロイドクリーム（例えば、ヒドロコルチゾンクリーム）が使用される。白い頭があり発疹が感染しているように見える場合は、経口抗生物質が使用されます。時々薬の服用量を減らす必要があるでしょう。

臨床試験

先に述べたように、肺がんの遺伝的変化の同定とこれらの変化を治療するための標的療法の両方において、大きな進歩が遂げられています。 EGFR変異陽性肺癌を治療するための他の薬物治療、ならびに癌細胞における他の分子変化の治療を検討している多くの臨床試験が現在実施されている。

国立癌研究所によると、肺癌患者は臨床試験への参加を検討すべきです。現在使用されている薬の多くは、ほんの少し前の臨床試験の一部としてのみ利用可能でした。いくつかの肺がん組織は、肺がん患者のために肺がん臨床試験マッチングサービスを形成するために協力してきました。この無料サービスを通じて、臨床医はあなたの特定の肺がんを世界中のどこで行われている臨床試験にも合わせることができます。

サポートと対処

あなたが最近肺がんと診断されたのであれば、あなたは自分のがんについて知るために時間をかけて、あなたがすることができる最も良いことの1つをしています。オンラインで良いがん情報を見つける方法についてのいくつかのヒントと、あなたが新しく診断されたときに取るべき最初のステップのいくつかがあります。

あなたの癌について学ぶことに加えて、癌患者として自分自身を主張する方法を学ぶことは多くの人に変化をもたらします。あなたは白い肺がんのリボンよりもピンクのリボンに慣れているかもしれませんが、肺がん支援コミュニティは強く、強くなっています。多くの人々は、「そこにいた」誰かからのサポートを見つけるための手段としてだけでなく、この病気に関する最新の研究に遅れないようにするための手段としても、これらのサポートグループやコミュニティに参加することが役に立つと思います。

肺がんの治療法 - そしてありがたいことに生存率 - は改善しています、そして多くの希望があります。 2011年から2015年の間に承認された新しい治療法は、2015年以前の40年間よりも多かったです。それでも、がんはスプリントではなくマラソンです。あなたが癌に対処しているならば、あなたの家族と友人に手を差し伸べて、彼らがあなたを助けるのを許してください。癌に対して前向きな態度を保つことは時々は役に立ちますが、あなたが完全にオープンになれる親友が何人かいることを確認し、それほどポジティブではない、そしておびえた感情を表現してください。あなたが診断されたのがあなたの愛する人であるならば、それが本当に癌と一緒に暮らすのが好きであるかについてのこれらの考えをチェックしてください。