ゴーシェ病とは何ですか？

ゴーシェ病は、脂質として知られる脂肪物質の一種が体内の細胞や器官に蓄積し始める遺伝的障害です。この疾患は、貧血、容易な挫傷、骨病変、神経学的障害、および肝臓および脾臓の肥大を特徴とする。

ゴーシェ病は、劣性の常染色体性障害に分類され、それは両親から継承された状態であることを意味する。これは、380種類以上の変異が存在する、いわゆるGBA遺伝子の変異によって引き起こされる。継承された変異の種類に応じて、人々はいくつかの異なる形態の疾患のうちの1つを発症する可能性がある。

3つの最も一般的な形態（1型、2型、および3型）のうち、症状は軽度から管理可能であり、生命を脅かすものまでさまざまである。平均余命は、特に希少型の病気の人にも影響を与えます。

ゴーシェ病は、メリーランド州ロックビル市の国立ゴーシェ財団の統計によると、米国では4万4,000人の出生のうちの1つに影響を与える。 100人に1人の約1人がGBA突然変異のキャリアであると考えられている。アシュケナージのユダヤ人の中では、その数は15人に1人に近い。

病気がどのように病気を引き起こすか

GBA遺伝子は、β-グルコセレブロシダーゼとして知られているタイプの酵素を作製するための説明書を提供する。これは、グルコセレブロシドとして知られている一種の脂質を分解する酵素である。

ゴーシェ病患者では、β-グルコセレブロシダーゼはもはや機能しなくなる。脂質を分解する手段がなければ、細胞内にレベルが蓄積し始め、炎症を引き起こし、正常な細胞機能を妨害します。

マクロファージ細胞（その役割はそれが廃棄物の本体を取り除いている）中の脂質の蓄積は、病理学者が「ゴーシェ細胞」と呼ぶ、込み入った「詰まった紙」の外観を発達させる。

この疾患の特徴は、関与する細胞のタイプによって異なる可能性がある：

• 骨髄、肝臓、脾臓、肺、および他の器官における脂質の蓄積は、赤血球および白血球の顕著な減少（汎血球減少症）、腫れた肝臓および脾臓、および浸潤性肺疾患につながり得る。
• 骨髄中の蓄積ゴーシェ細胞は、骨の外側構造、骨病変、および低い骨密度（骨減少症）の間引きにつながる可能性がある。
• 皮膚の表皮層における細胞バランスの崩壊は、皮膚の色および質感に目に見える変化をもたらし得る。
• 中枢神経系および末梢神経系における脂質の蓄積は、神経細胞（ミエリン）の絶縁被覆ならびに神経細胞自体に損傷を引き起こす可能性がある。

ゴーシェ病の種類

ゴーシェ病は大きく3つのタイプの1つに分類される。 GBA突然変異の広範な多様性のために、疾患の重篤度および経過は、各タイプ内で非常に変化し得る。タイプは次のように定義されます。

• ゴーシェ病1型 （非神経障害性ゴーシェ病としても知られる）が最も一般的なタイプであり、すべての症例の95％を占める。症状は、典型的には若年成人期に現れ、主に肝臓、脾臓、および骨に影響を及ぼす。脳や神経系は明らかに影響を受けません。
• ゴーシェ病2型 （急性幼児神経障害性ゴーシェ病としても知られている）は、出生の最初の6ヶ月以内に通常始まる症状を有する100,000人の乳児の1人に影響を及ぼす。それは、神経系を含む複数の臓器系に影響を及ぼし、通常2歳までに死に至る。患者は非常に幼いので、骨の異常を発症するほど長く生き残ることはできません。
• ゴーシェ病タイプ3 （慢性神経障害性ゴーシェ病としても知られている）は、10万人の出生のうちの1つに発生し、小児期から成人期にかけていつでも発症する可能性がある。タイプ2のより穏やかで遅い進行型と考えられています。タイプ3の人は、通常、十代の若者または成人初期に暮らします。

症状

ゴーシェ病の症状はさまざまですが、ほとんどの場合、一定レベルの血液、脾臓、または肝臓の関与があります。最も一般的な症状のうち、

• 貧血による疲労
• 血小板数が少ないために挫傷が起こりやすい
• 肝臓や脾臓の腫れによる腹部膨満
• 黄褐色の肌色
• 乾燥した、薄片状の皮膚（魚鱗癬）
• 骨の痛み、関節の痛み、骨折、および骨粗鬆症

神経学的症状は、典型的には、2型および3型疾患において見られるが、1型においても起こり得る。それらは、以下を含み得る：

• タイプ1：認知障害および嗅覚障害
• タイプ2：発作、痙攣、無呼吸、精神遅滞
• タイプ3：筋痙攣、痙攣、認知症、および不随意眼球運動

ゴーシェ病の人々はまた、骨髄腫（骨髄における形質細胞の癌）およびパーキンソン病（GBA遺伝子変異にも関連する）の​​高いリスクを有するようである。

遺伝的リスク

常染色体劣性疾患と同様に、Gaucherは、疾患を持たない両親がそれぞれ劣性遺伝子を子孫に寄与したときに発生します。両親は遺伝子の1つの支配的な（正常な）コピーと遺伝子の1つの劣性（突然変異した）コピーを有するので、両親は「キャリア」とみなされる。これはゴーシェが起こり得る2つの劣性遺伝子を人が持っている場合にのみ起こります。

両方の両親が運送業者である場合、Gaucherを得るリスクは次のとおりです。

• 2つの劣性遺伝子を継承する機会が25％（影響を受ける）
• 1つの優性遺伝子と1つの劣性遺伝子（キャリア）の50％
• 2つの優性遺伝子が得られる可能性が25％（影響を受けない）

遺伝学は、ゴーシェ病に罹患した子供がいるリスクをさらに定義することができます。これは、アシュケナージ・ユダヤ人にとって特に当てはまります。アシュケナージ・ユダヤ人のゴーシェのリスクは一般人口の100倍です。

常染色体異常は、遺伝的疾患を共通の祖先に戻すことができる、いわゆる「創始者集団」によって主に定義される。これらのグループ内での遺伝的多様性の欠如のために、特定の突然変異がより容易に子孫に渡され、より高い常染色体疾患率をもたらす。

アシュケナージユダヤ人に影響を及ぼす突然変異はタイプ2に関連しており、中世と同じくらい遡ります。

同様に、タイプ3は、主にスウェーデンのノルボッテン地域の人々に見られ、16世紀またはそれ以前にスウェーデン北部に到着した単一の創始者にまでさかのぼりました。

診断

ゴーシェ病の疑いのある人は、血液中のβ-グルコセレブロシダーゼのレベルを調べるための検査を受けます。通常の15％未満のレベルは、臨床症状とともに、通常は診断を確認するのに十分である。疑わしいことがあれば、遺伝子検査を用いてGBA突然変異を同定することができる。

医師はまた、骨、脾臓、または肝臓への損傷を評価するための検査を行う。これには、肝機能検査、骨密度を測定する二重エネルギーX線吸収（DEXA）スキャン、または肝臓、脾臓、または骨髄の状態を評価するための磁気共鳴イメージング（MRI）スキャンが含まれ得る。

治療オプション

Gaucher病1型または3型の人には、酵素補充療法（ERT）が含まれます。これは、静脈内ドリップによる合成β-グルコセレブロシダーゼの送達を含む。

米国食品医薬品局（FDA）は、このような3種類の医薬品を承認しています。

• セレミザ（イミグルセラーゼ）
• エレゾ（トリグルセラーゼ）
• Vpriv（ベラグルセラーゼ）

ERTは肝臓や脾臓のサイズを縮小し、骨格異常を軽減し、疾患の他の症状を逆転させるのに効果的ですが、非常にコストがかかります（年間20万ドル以上）。それはまた、血液脳関門を横切ることができず、重度の脳関連障害の治療に有効ではない可能性がある。

さらに、Gaucherは比較的まれな疾患であるため、病気を克服することなく最適な結果を得るためにはどのような投与量が必要であるかについては誰も確信していません。

ERT以外にも、1型ゴーシェ病患者の脂質生成を抑制するために、2つの経口薬がFDAによって承認されています。

• ザベスカ（miglustat）
• セルデルガ（eliglustat）

悲しいことに、ゴーシェ病2型の有効な治療法はありません。この病気の症状を管理する努力が中心になり、通常は抗生物質、抗けいれん薬、補助呼吸、栄養チューブの使用が必要になります。

遺伝的スクリーニング

ゴーシェ病は親から子孫に伝染する劣性疾患であるため、大部分の成人は病気にかかっていないため保因者ではないことを認識していません。

高リスク群に属している場合、またはゴーシェ病の家族歴がある場合は、キャリアステータスを特定するために遺伝子スクリーニングを受けることができます。しかし、この試験では最も一般的な8つのGBA突然変異を特定することしかできず、実際のリスクについて何が伝えることができるかには限界があります。

既知または疑われるリスクのあるカップルは、羊水穿刺または絨毛絨毛スクリーニング（CVS）で胎児細胞を抽出することによって、妊娠中に行われた遺伝子検査を受けることもできる。 Gaucherの関心事に注目した場合、より包括的なスクリーニングを実施してそのタイプをより正確に識別することができます。

肯定的な結果が返された場合は、専門医と相談して、診断の意味とオプションが何であるかを十分に理解することが重要です。あなたとあなたのパートナーが機密保持と尊重のためにあらゆる権利を持っている個人的なものだけが、正しいか間違った選択肢はありません。