PCSK9阻害剤は新しいコレステロール「奇跡」薬ですか？

新しいクラスの抗コレステロール薬（PCSK9阻害薬）が心臓病学の分野で多くの話題を呼んでいます。スタチンを服用するのが困難な患者にとって、これらの新しい薬が優れた代替薬となりうることをさまざまな報告が示しています。最初の2つのPCSK9阻害剤 - Repatha（evolucumab）とPraluent（alirocumab） - は2015年に使用が承認されました。

PCSK9阻害薬は確かにコレステロール低下の大きな進歩を表しているかもしれません。しかし、それらの長期的な安全性と有効性はまだ完全には確立されていません。そのこと、そして彼らの非常に高い費用のせいで、ほとんどの医師は今日でも臨床医学における彼らの適切な場所を確信できないままにしています。

PCSK9阻害剤はどのように機能しますか？

これらの薬は、肝臓の「プロタンパク質転換酵素ズブチリシン/ケキシン9」（PCSK9）と呼ばれるコレステロール調節剤を阻害します。肝細胞の表面には、LDL受容体が含まれています。これは、循環しているLDL粒子（LDLコレステロールを含む）を結合し、それらを血液から取り除きます。次いで、ＬＤＬ粒子とＬＤＬ受容体の両方が肝細胞に移動し、そこでＬＤＬ粒子はバラバラになる。次いで、ＬＤＬ受容体は肝細胞の表面に戻り、そこでそれらはより多くのＬＤＬ粒子を「捕捉する」ことができる。

ＰＣＳＫ９はＬＤＬ受容体にも結合する調節タンパク質である。ＰＣＳＫ９によって結合されたＬＤＬ受容体は細胞表面に再循環されず、代わりに細胞内で分解される。それ故、ＰＣＳＫ９は、血流からＬＤＬコレステロールを除去する肝臓の能力を制限する。 PCSK9を阻害することにより、これらの新薬は、LDLコレステロールを除去する肝臓の能力を効果的に向上させ、LDL血中濃度を低下させます。

高用量スタチン療法にPCSK9阻害剤を添加すると、LDLコレステロール値は通常50 mg / dL未満、多くの場合25 mg / dL以下になります。

PCSK9阻害剤

PCSK9調節タンパク質が2000年代初頭に発見されたとき、科学者たちはこのタンパク質を阻害するとLDLコレステロール値が大幅に減少することをすぐに認識しました。製薬会社は即座にPCSK9阻害剤の開発競争を始めました。

注目すべきことに、これらの薬剤のうちの2つはすでに臨床試験で開発されテストされています：evolucumab（Repatha、Amgenによって開発された）とalirocumab（Praluent、SanofiとRegeneronによって開発された）。これらの薬剤はどちらもモノクローナル抗体で、PCSK9にのみ効果を及ぼすように設計されています。（理論的には、少なくとも）他にはありません。それらは両方とも（インスリン療法のような）皮下注射によって投与され、そして１ヶ月に１回または２回与えられる。

PCSK9阻害剤を用いた臨床試験

初期の臨床試験は、これらの新薬の安全性と耐容性を評価するために設計された、エボルクマブ（OSLER試験）とアリロクマブ（ODYSSEY試験）で行われました。

これらの試験では、コレステロール値の治療が困難であることが証明されている4500人を超える患者が、これらの薬のどちらかを受けました。患者は、スタチン薬と共にPCSK9阻害剤を投与するか、またはスタチン薬単独を投与するように無作為に割り付けられた。ご了承くださいＰＣＳＫ９阻害剤のみで治療された患者はいなかった。すべての研究参加者はスタチンを摂取した。

これらの試験のすべてにおける結果は同様であり、スタチン単独で治療された対照群と比較して、ＬＤＬコレステロールはＰＣＳＫ９阻害剤を投与された患者において約６０％減少した。これらの初期の試験は、心血管系転帰の改善を測定するようには特に設計されていませんでしたが、PCSK9阻害剤を受けるために無作為に割り付けられた人々において観察された転帰は有望に見えました。

2016年の終わりにGLAGOV研究は、エボロクマブとスタチンの併用またはスタチン単独での治療に無作為に割り付けられた冠動脈疾患（CAD）の968人において、エボロクマブを投与された人は（平均して）1％の容積減少を経験それらのアテローム硬化性プラークの治療 - 非常に好ましい結果。

PCSK9阻害剤の臨床転帰を評価するために設計された最初の主要試験であるFOURIER試験は2017年初頭に発表されました。この大規模試験は27,000人以上のCAD患者を登録しました。 22ヶ月の平均追跡期間の後、エボロクマブ群の臨床転帰は統計的見地から有意に改善されたが、それはごくわずかな程度であった。具体的には、心臓発作のリスクが1.5％、侵襲的な内科的治療を必要とするリスクも1.5％、そして脳卒中のリスクが0.4％減少しました。死亡率は有意に減少しなかった。臨床的利益の規模は追跡期間が長いほど向上すると思われるが、そのことを証明するためには数年かかるだろう。

PCSK9阻害剤による副作用

PCSK9阻害剤を用いた臨床試験では、大部分の患者が少なくとも注射部位での皮膚反応を伴う副作用がありましたが、副作用には筋肉痛（スタチンの筋肉副作用と同様）と神経認知障害（特に健忘症）もありましたそして記憶障害）。初期の研究では、この後者の副作用は、PCSK9阻害剤に無作為に割り付けられた患者のおよそ1パーセントに見られました。

認知問題の発生率は低いものの、いくつかの注意フラグを掲げています。 FOURIER試験のサブスタディでは、スタチン単独投与群と比較した場合、evolocumabとスタチン併用投与群の間に認知機能に有意差はありませんでした。しかし、長期間にわたってコレステロールレベルを非常に低いレベルにすることで、認知機能低下のリスクが高まる可能性があるかどうか、疑問が残ります。繰り返しますが、この重要な問題についてより適切に対処するには、より長期のフォローアップが必要です。

展望のPCSK9抑制剤

ＰＣＳＫ９阻害剤は、実際、コレステロールの治療、および心血管系リスクの低減において大きな飛躍的進歩となり得る。しかし、多くの心臓専門医によって熱意が表明されているにもかかわらず、当面は物事を適切な観点から守るべきです。

最初しかし、これらの新薬による心血管転帰は（比較的短期間の研究で）有意に改善されているように見えますが、これまでのところ改善の程度はそれほど大きくはありません。これらの薬がどれだけの利益を生み出すか、そして特にそれらが最終的に長期の死亡率の利益をもたらすかどうかを確かめるためには、より長期の追跡調査が必要になるでしょう。

第二、現代の「デザイナードラッグ」（特定の分子標的に合わせて作られたドラッグ）と同様に、PCSK9阻害剤は非常に非常に高価です。その使用法は、少なくとも最初の数年間は、きわめて危険度が高く、スタチンでは危険度を実質的に減らすことができない人々、例えば家族性高コレステロール血症の人々に限られています。

三番これらの薬はスタチン療法の代用品として話題にされていますが、我々はこれまでの臨床試験でそれらが使用されてきたことに注意してください。に加えてスタチンではなくスタチン。それで、我々は、それらが実行可能なスタチン代替品であることが判明するかもしれないかどうか私たちに言う臨床データは実際にはありません。

第4PCSK9薬の安全性プロファイルはこれまで有望に見えますが、未解決の問題が残っています。特に、コレステロールを長期間にわたって超低レベルにすることは、特に認知機能に関して、少なくとも部分的に逆効果であることが判明するかもしれない。