乳がんリスクを高める非BRCA遺伝子変異

BRCA遺伝子の突然変異についてよく言われることに加えて、かなりの数のその他の乳がんを発症するリスクを高める遺伝性の遺伝子変異。実際、72を超える遺伝子の変異がリスクに寄与していると考えられており、乳がんリスクを上昇させる非BRCA遺伝子変異の数は、癌の遺伝学に関する我々の知識が増すにつれて増大すると予想されます。

BRCA1およびBRCA2遺伝子変異に加えて、これらのいくつかには、ATM、PALB2、PTEN、CDH1、CHEK2、TP53、STK11、PMS2などにおける変異が含まれる。これらの非BRCA1 / BRCA2突然変異が家族性乳癌においてどれほど重要であるか、そしてより一般的に見られるもののいくつかの特徴を見てみましょう。

遺伝性乳がん

現在、乳がんの5〜10％が遺伝性または家族性であると考えられています（ただし、この数は学んでいくにつれて変わる可能性があります）が、これらのがんのすべてがBRCA突然変異によるものではありません。

せいぜい29％（そしておそらくもっと少ない）の遺伝性乳がんがBRCA1またはBRCA2遺伝子突然変異について陽性であるとテストされ、そして多くの人々が他の既知の遺伝的変化についてテストを進めています。

遺伝性癌の背後にある科学は非常に不安を誘発するもので、混乱を招き不完全なものではありませんので、遺伝子変異の生物学、およびDNAのこれらの変化が癌の発生にどのような役割を果たすかについて話をすることから始めましょう。

遺伝性と獲得性の遺伝子変異

突然変異について話すとき、それは遺伝と後天的遺伝子突然変異を区別することが重要です。

後天的または体細胞性の遺伝子変異は、癌の増殖を促進する変化を引き起こすため、近年多くの注目を集めています。標的療法、これらの変化に関連する特定の経路を標的とする薬は、肺癌のようないくつかの癌の治療を著しく改善しました。

しかしながら、獲得した突然変異は誕生から存在するのではなく、むしろ細胞が癌細胞になる過程で誕生後いつでも形成される。これらの突然変異は体内の一部の細胞にのみ影響を及ぼします。それらは親から受け継がれるのではなく、むしろ細胞内のＤＮＡが環境からの損傷にさらされるか、または身体の通常の代謝過程の結果として「獲得」される。

対照的に、遺伝性突然変異、すなわち生殖細胞系突然変異は、人々が一緒に生まれ、そして一方または両方の親から受け継がれる遺伝的変化です。これらの突然変異は体のすべての細胞に影響を及ぼします。人が癌を発症する可能性を高め、遺伝性または家族性乳癌として知られるものを説明できるのは、これらの遺伝性の突然変異（およびその他の遺伝的変化）です。

乳がんのある家族歴を理解する

遺伝性遺伝子変異はどのようにして癌リスクを高めるのか

多くの人が、異常な遺伝子や遺伝子の組み合わせがどのようにして乳がんにつながるのか疑問に思います。これらの突然変異を持つ人全員ががんを発症するわけではない理由など、多くの質問を理解するうえで生物学に関する簡単な議論は役に立ちます。

当社のDNAは、タンパク質を製造するために使用される青写真またはコードです。地図やコードが間違っている場合（特定の遺伝子の「文字」など）、タンパク質合成の方向性が間違っています。異常なタンパク質は、その通常の仕事を実行することができません。すべての遺伝子変異が癌のリスクを高めるわけではありません。実際、ほとんどの遺伝子変異がそうではありません。細胞の増殖および分裂に関与する遺伝子における突然変異、または「ドライバー突然変異」は、癌の増殖を促進するものである。突然変異したときに癌として知られる制御されない増殖を引き起こす可能性がある遺伝子には、癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の2つの主要な種類があります。

より高い乳がんリスクに関連する遺伝子のいくつかは腫瘍抑制遺伝子です。これらの遺伝子は、細胞内のDNAへの損傷（環境中の毒素または細胞内の通常の代謝過程による損傷）を修復するように機能するタンパク質をコードし、修復できない細胞を排除する、または他の方法で増殖を調節する。遺伝子BRCA1およびBRCA2は腫瘍抑制遺伝子である。

これらの遺伝子の多くは常染色体劣性であり、これは各人がそれぞれの親から1コピーの遺伝子を受け継ぐことを意味し、両方のコピーは癌リスクを高めるために変異させなければならない。簡単に言うと、これは遺伝的要因と環境的要因（他の遺伝子の後天的変異）の組み合わせが癌の発症をもたらすために一緒に作用する必要があることを意味します。これに加えて、通常、細胞が癌細胞になるためにはいくつかの変異が生じなければならない。

癌に対する遺伝的素因を持つことの意味

遺伝子浸透

すべての遺伝子変異や遺伝的変化が同程度に乳がんのリスクを高めるわけではありません。これは、特にBRCA変異によってもたらされる非常に高いリスクについて多くの人が耳にしているので、遺伝子検査を検討する人にとって重要な概念です。遺伝子浸透度は、その状態を経験する（この場合は乳がんを発症する）突然変異を有する人々の割合として定義される。

いくつかの変異では、乳がんのリスクが非常に高いです。他の人にとっては、リスクは1.5倍しか増加しないかもしれません。これは可能な予防の選択肢について話すときに理解することが重要です。

エピジェネティクス

遺伝学と癌を理解する上で重要なもう1つの重要な概念は、ここで詳細に検討するには複雑すぎますが、エピジェネティクスの概念です。我々は、塩基対（ヌクレオチド）の変化やタンパク質をコードする「文字」の変化を伴わないDNAの変化も、癌の発生に重要である可能性があることを学びました。言い換えれば、DNAのバックボーンの構造的な変化の代わりに、メッセージの読み方や表現方法を変える分子の変化があるかもしれません。

非BRCA遺伝子変異

BRCA遺伝子変異は、乳がんに関連する最もよく知られている遺伝的異常ですが、家族歴に基づいて乳がんにかかりやすい女性がいるということは明らかです。

2017年の研究では、BRCAの突然変異が遺伝性乳がんの9〜29％しか占めていないことがわかりました。しかし、他の20〜40の既知の変異について検査を行った場合でも、陽性と診断されたのは4〜11％の女性だけでした。言い換えれば、遺伝性乳がんが疑われる女性の64％から86％が、BRCA変異とその他の20から40人の両方で陰性と判定されました。

非BRCA1 / BRCA2家族性乳がん

乳がんのリスクを高める遺伝子変異についての我々の知識はまだ不完全ですが、遺伝性乳がんに関連する遺伝子変異が少なくとも72あることがわかっています。これらの突然変異（そしてまだ発見されていない他の突然変異）は、BRCA遺伝子突然変異に対して陰性であると検定される遺伝性乳がんの70〜90％の原因であると考えられています。頭字語のBRCAXは、これらの他の突然変異を説明するために作られたもので、BRCA1、BRCA2に関連しない家族性乳がんを表します。

遺伝性乳がんに関連する72の遺伝子変異

下記の遺伝的異常は、その頻度、関連するリスクの量、それらが関連する乳がんの種類、および突然変異に関連する他のがんにおいて異なります。

これらの乳がんのほとんどは、非遺伝性または散発性乳がんと特性（がんの種類、エストロゲン受容体の状態、HER2の状態など）が似ていますが、例外があります。例えば、いくつかの変異はトリプルネガティブ乳がんとより強く関連しています。 BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2 、そして RAD51D.

変異内の変動

以下の遺伝子変異を持つ人すべてが同じというわけではありません。一般に、これらの遺伝子が変異する方法は何百もあります。いくつかの場合において、遺伝子は腫瘍増殖を抑制するタンパク質を産生するであろうが、タンパク質は正常タンパク質と同様に機能しないであろう。他の突然変異では、タンパク質はまったく生産されないかもしれません。

BRCA（比較のための簡単なレビュー）

BRCA 1遺伝子の突然変異とBRCA 2遺伝子の突然変異はどちらも、乳がんをはじめとする他のいくつかのがんと同様に乳がんを発症するリスクの増加と関連していますが、2つのリスクは多少異なります。

平均して、BRCA1変異を持つ女性の72％、およびBRCA2遺伝子を変異する女性の69％が80歳までに乳がんを発症します。

さらに、これらの変異に関連する乳がんは異なる可能性があります。 BRCA1変異を有する女性の乳がんは、トリプルネガティブになる可能性が高くなります。約75％がエストロゲン受容体陰性であり、それらもHER2陽性である可能性は低いです。それらはまた、より高い腫瘍グレードを有する可能性がより高い。対照的に、BRCA2突然変異を持つ女性の乳がんは、BRCA遺伝子突然変異キャリアではない女性の乳がんに似ています。

ATM遺伝子（ATMセリン/トレオニンキナーゼ）

ＡＴＭ遺伝子は細胞の増殖速度を制御するのを助けるタンパク質をコードする。それらはまた、この損傷を修復する酵素を活性化することによって、損傷を受けた細胞（毒素によるDNA損傷を持続している細胞）の修復を助けます。

2コピーの突然変異した遺伝子を持っている人は、運動失調 - 毛細血管拡張症として知られるまれな常染色体劣性症候群を持っています。運動失調性毛細血管拡張症では、欠陥のあるタンパク質が癌のリスクを高めるだけでなく、脳内のいくつかの細胞が早く死滅し、進行性の神経変性疾患を引き起こします。

遺伝子の突然変異コピーを1つだけ持つ人々（人口のおよそ1パーセント）は、乳癌を発症するリスクが20パーセントから60パーセントです。

この突然変異を持っている人は、両側乳癌を発症するのと同様に、若い年齢で乳癌にかかりやすいと考えられています。

乳房MRIによる乳がんのスクリーニングは40歳から始めることが推奨されており、女性は予防的乳房切除術を検討したいと思うかもしれません。 1つの突然変異したATM遺伝子を持つ人々は、甲状腺癌と膵臓癌にもかかりやすく、放射線に対してより敏感です。

PALB2

PALB2遺伝子の変異も遺伝性乳がんの重要な原因です。遺伝子ＰＡＬＢ２は、細胞内の損傷ＤＮＡを修復するためにＢＲＣＡ２タンパク質と共同して作用するタンパク質をコードする。全体的に見て、PALB2変異を有する乳がんの生涯リスクは58％にもなりますが、これは年齢によって異なります。リスクは40歳未満の女性では平均8〜9倍ですが、60歳以上の女性では平均5倍です。

1コピーの遺伝子を持っている人のうち、14％が50歳までに乳がんを発症し、70歳までに35％を発症します（BRCA変異の場合よりも少ない）。

PALB2変異を有し乳がんを発症した人々は、この疾患により死亡するリスクがより高い可能性があります。

2コピーの変異型PALB2遺伝子を受け継いでいる人は、非常に少ない赤血球、白血球、血小板が特徴の一種のファンコニ貧血があります。

CHEK2

ＣＨＥＫ２遺伝子は、ＤＮＡに損傷が生じたときに活性化されるタンパク質をコードする。細胞修復に関与する他の遺伝子も活性化します。

CHEK2切断型突然変異の保因者の生涯リスクは、罹患近親者がいない女性で20％、一次近親者が1人いる女性で28％、一次近親者が1人の女性で34％、そして一等親と二等親の両方の近親者が罹患している女性。

男性と女性の両方にとって、この遺伝子は結腸癌と非ホジキンリンパ腫のリスクも増加させます。

CDH1

CDH1の変異は、遺伝性胃がん症候群として知られる状態を引き起こします。

この遺伝子を受け継いでいる人の生涯リスクは、胃がんの発症について最大80パーセント、小葉乳がんの発症について最大52パーセントです。

この遺伝子は、細胞同士がくっつくのを助けるタンパク質（上皮カドヘリン）をコードしています（がん細胞と正常細胞の違いの1つは、がん細胞には粘着性のある化学物質がないことです）。この突然変異を受け継ぐ人の癌はより転移しやすいです。

PTEN

ＰＴＥＮ遺伝子における突然変異は、より一般的な腫瘍抑制遺伝子の突然変異の１つである。この遺伝子は、細胞の成長を調節するタンパク質をコードしており、細胞同士がくっつくのを助けます。

遺伝子の突然変異は、癌細胞が腫瘍から脱落して転移する危険性を高めるようです。ＰＴＥＮは、ＰＴＥＮ過誤腫腫瘍症候群およびコーデン症候群と呼ばれる症候群と関連している。

PTEN変異を有する女性は、乳がんを発症するリスクが最大85％であり、また線維嚢胞性疾患、腺腫、および乳管内乳頭腫症などの良性の乳房変化のリスクが高い。

この変異はまた、子宮がん（および良性子宮筋腫）、甲状腺がん、大腸がん、黒色腫、前立腺がんのリスク増加とも関連しています。

癌に関連しない症状には、大きな頭の大きさ（大頭症）および過誤腫として知られる良性腫瘍を形成する傾向があります。

STK11

STK11の突然変異は、Peutz-Jegher症候群として知られる遺伝的状態と関連しています。ＳＴＫ１１は細胞増殖に関与する腫瘍抑制遺伝子である。

（最大50％までの生涯リスクで）乳がんのリスクの増加に加えて、この症候群は、大腸がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肺がん、子宮がんなど。

突然変異に関連した非癌関連状態には、消化管および泌尿器系における非癌性ポリープ、顔面および口内のそばかすなどが含まれる。乳がん検診は、20代から女性、マンモグラムを併用する、または併用しないMRIで行われることが多い女性に推奨されます。

TP53

ＴＰ５３遺伝子は、異常細胞の増殖を停止させるタンパク質をコードする。

これらの突然変異は癌では非常に一般的です。獲得しました p53遺伝子の突然変異は癌の約50パーセントに見られます。

遺伝性突然変異はそれほど一般的ではなく、Li-Fraumeni症候群、またはLi-Fraumeni様症候群（癌リスクが低い）として知られている状態と関連しています。この変異を受け継いだ人の大多数は、乳がんに加えて、60歳までにがんを発症し、骨がん、副腎がん、膵臓がん、大腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、白血病などを発症する傾向があります。突然変異を持つ人々が複数の原発がんを発症することは珍しくありません。

p53遺伝子の遺伝性突然変異は、遺伝性乳がんの症例の約1パーセントを占めると考えられています。この突然変異に関連した乳がんは、しばしばHER2陽性であり、高い腫瘍グレードを持っています。

リンチ症候群

リンチ症候群または遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌は、PMS2、MLH1、MSH2、MSH6、およびEPCAMを含むいくつかの異なる遺伝子の変異と関連しています。

特にPMS2は、乳がんのリスクが2倍になることと関連しています。この遺伝子は腫瘍抑制遺伝子として機能し、損傷したDNAを修復するタンパク質をコードしています。

乳がんに加えて、これらの変異は結腸がん、卵巣がん、子宮がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、小腸がん、腎臓がん、脳がんのリスクが高くなります。

その他の変異

乳がんの発症リスクの増加に関連する遺伝子変異は他にもいくつかありますが、近い将来にさらに多くの遺伝子変異が発見されることが予想されます。これらのいくつかは次のとおりです。

BRIP1
BARD1
MRE11A
NBN
RAD50
RAD51C
SEC23B
BLM
むーたん

乳がんと遺伝子検査

現時点では、BRCA遺伝子変異、ならびにATM、CDH1、CHEK2、MRE11A、MSH6、NBN、PALB2、PMS2、PTEN、RAD50、RAD51C、SEC23B、およびTP53の変異について試験が可能であり、この領域は拡大すると予想される近い将来劇的に。

しかしながら、これらのテストを利用可能にすることは多くの疑問を投げかけます。例えば、誰が遺伝性乳がんを患っている可能性があり、誰が検査を受けるべきですか？あなたがこれらの遺伝子のうちの1つについて陽性をテストするならば、あなたは何をすべきですか？

理想的には、いかなる検査も遺伝カウンセラーの指導と助けを借りてのみ行われるべきです。これには2つの理由があります。

1つは、リスクを増大させる可能性のある突然変異を持っていることを学ぶのは大変なことであり、推奨される管理とスクリーニングを知っている人の指導は非常に貴重です。

先に述べたように、いくつかの突然変異は高リスクを与え、他のものははるかに低いリスクを与えます。いくつかの突然変異は人生の早い段階で（例えばあなたの20代で）もっと心配になるかもしれませんが、他は早期スクリーニングを必要としないかもしれません。遺伝カウンセラーはあなたが持つかもしれない他の危険因子を考慮に入れながらあなたの特定の突然変異のスクリーニングに関して現在推奨されているものについて学ぶのを助けることができます。

遺伝カウンセリングが非常に重要であるもう一つの理由は、あなたの検査が陰性であってもあなたが乳癌を発症する危険性が非常に高いということです。まだ学ぶべきことは多くありません。また、遺伝カウンセラーは、ネガティブテストにもかかわらずリスクが高いかどうかを確認するために家族歴を調べ、それに応じてスクリーニングを計画するのに役立ちます。

乳がんの遺伝子検査

遺伝性乳がんのサポート

乳がんと診断された人々が支援を必要とするように、リスクを増加させる遺伝子を持っている人々は支援が必要です。幸い、このような状況で人々を支援することに特に焦点を当てている組織があります。

ある組織、FORCEは、私たちのリスクに直面している癌の危険に直面することの頭字語であり、遺伝性癌に直面している人々のためのヘルプライン、掲示板、および情報を提供しています。

遺伝性乳がんの診断に関連する決定に人々が対処するのを助けるために他の組織および支援コミュニティが利用可能である。

用語「previvor」は、乳癌の素因を乗り越えて生き残っている人々を表すためにFORCEによって造られました。これがあなたが直面している状況であれば、あなたは一人ではなく、ハッシュタグ#previvorを使用して、あなたはTwitterや他のソーシャルメディアの店で他の多くを見つけることができます。

DipHealthからの一言

BRCA突然変異を超えて乳がんリスクを高める多くの異なる遺伝子突然変異について学ぶことは圧倒的ですが、BRCA突然変異が家族性乳がんの比較的少数を占めることを知っているのでこれらの「他の」突然変異は非常に重要です。同時に、遺伝性乳がんを見ている科学はまだその初期の段階にあり、学ぶべきことがたくさんあります。あなたが心配しているならば、あなたが突然変異を持っているかもしれないか、またはあなたがそうすることを学んだならば、それはあなたができる限り多く学ぶのに役立ちます。 FORCEのような遺伝性の癌組織はあなたにさらなる情報を提供するだけでなく、あなたが同じような質問と懸念を持って旅に直面している他の人たちとつながるのを助けることができます。