心不全のためのEntresto - 注意のノート

2015年7月、FDAは、心不全治療薬として、新薬Entresto（Novartis）を承認しました。

この新薬の熱意は、心不全の専門家の間で、そして正当な理由のために高いです。大規模な臨床試験（PARADIGM-HF）において、Entrestoは、現在、心不全患者の治療の主流であるエナラプリルよりも顕著に優れていました。

EntrestoはARNIクラスの薬物の中で初めてのものです。これらの薬物は、ARB阻害剤（この場合、バルサルタン）とネプリライシン阻害剤（サクルビトリル）とを組み合わせる。ネプリライシン阻害は、ARNI薬剤の新しい特徴である。

心不全患者において酵素ネプリライシンが阻害されると、ナトリウム利尿ペプチドの血中濃度が上昇する。ナトリウム利尿ペプチドは心不全に有益である可能性があるため、Entrestoのような薬物がこの状態の患者の転帰を改善する可能性があると研究者らは仮定した。 PARADIGM-HF試験の結果は、研究者が正しいことを示しています。

ネプリライシン阻害の欠点はありますか？

EntrepoはPARADIGM-HF試験で効果的で安全であると思われましたが、長期のネプリライシン阻害についてはまだわかりません。

ネプリライシンは、ナトリウム利尿ペプチドのレベルを低下させることに加えて、多くの作用を有し、これらの作用のいくつかは有益であるようである。したがって、ネプリライシンを阻害することは普遍的に良いことではないかもしれません。

特に、ネプリライシンは、体内の望ましくないタンパク質（アルツハイマー病およびアミロイド症に関連するタンパク質、ならびに前立腺癌を含む）の蓄積を減少させる。実際、研究者は積極的に増加するネプリライシンの活性は、これらの状態を治療または予防するのに役立つことを期待している。したがって、PARADIGM-HF試験でEntrestoで報告された重大な副作用はほとんどなかったにもかかわらず、ネプリライシンを阻害する薬剤では長期的な結果になる可能性があります。

Entrestoに関する私の研究のいずれにおいても、慢性ネプリライシン阻害の潜在的な負の影響について（研究者またはNovartisのいずれかによる）言及さえも見つけることができた。そこで、ノバルティスに、Entrestoを使用することがアルツハイマー病、アミロイドーシス、または前立腺癌のような病気のリスクに影響する可能性があるかどうかを尋ねました。

ノバルティスの返答：

同社が専門家に相談した数日後、私はノバルティスからこの返答を受けた。ここにそれはいっぱいです：

ネプリライシンは、ネプリライシンを標的とすることにより、内在性の血管作用性ペプチドを分解することを含む体内の多くの過程に関与している - エントレストは、心不全患者に有益な効果をもたらす増強を助ける。アルツハイマー病や前立腺癌に関連する有害事象は1万人を超える患者を対象としたPARADIGM-HF開発プログラムのデータは、心不全患者は、現在の最良の治療法で治療しても、5年で死亡率が50％であり、死亡率はほとんどの癌より高いことに注意することが重要です。 Entrestoは死亡率を減らし、入院を防ぎ、HF-REF患者の気分を良くします。

私はこの反応についていくつかのことに感銘を受けました。まず、会社は（私が感じる）すぐに返事をする準備ができていないということは、かなり明白で重要な質問です。

さらに、ネプリライシン阻害が他の重症疾患を悪化させるリスクを否定していない。これらの悪化の証拠を示さなかったことから、Entrestoの研究はすべて比較的短期間であり、Entrestoで治療された患者がアミロイドーシス、アルツハイマー病または前立腺がんについて特に監視されていることは明らかではありません。

最後に、心不全がそのような病気を引き起こしたり悪化させたりしたとしても、そのリスクは取る価値があるという悪い状態であると、同社は示唆している。明らかに、これは個人的な判断の問題です。患者がリスクを価値あるものとみなしているかどうかは、自分自身のリスク評価とメリットとによって決まります。もちろん、すべてのリスクが呼び出されるわけではありませんが、これは難しい評価です。

ボトムライン

Entrestoは心不全の患者のための魅力的な薬物であるようであり、間違いなく多用されるであろう。これは間違いなく、心不全の患者の多くが症状が少なく、長く生きるのに役立ちます。

しかし、特にEntrestoが大ヒット薬のメイクを持っているため、多数の患者が初めてネプリライシン阻害に曝されるため、ノバルティス（およびFDA）が慎重な市販後研究を行うことが特に重要になる任意の「予期しない」副作用が、できるだけ早く認識され、特徴付けられることができる。

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McMurray JJV、Packer M、Desai AS、et al。心不全におけるアンギオテンシン - ネプリライシン阻害対エナラプリルの阻害。 N Engl J Med 2014; DOI：10.156 / NEJMoa1409077。
Jessup M. Neprilysin阻害 - 心不全に対する新規療法。 N Engl J Med 2014; DOI：10.1056 / NEJMe1409898。