がんにかかりやすい家族：Li-Fraumeni症候群

引起家族遺傳性各種癌症的李-佛美尼症候群 (十一月 2024)

Li-Fraumeni症候群（LFS）は、個人をさまざまな種類の癌に罹りやすくする遺伝的状態です。 LFS患者は、一般集団に見られるよりも人生の早い時期にこれらの癌を発症することがよくあります。また、LFSでは二次がんまたはそれ以降のがんのリスクが高い可能性があります。

この症候群は、人生の早い時期に多種多様な癌、特に肉腫を発症したいくつかの家族で最初に認識されました。さらに、家族は一生の間に複数の、新しい、そして異なる癌を発症する可能性がより高いように見えました。 Frederick LiとJoseph Fraumeni、Jrは、1969年にこれらの発見について最初に報告した医師であり、それがLFSがその名を得た方法です。

なぜ癌のリスクが高いのか

Li-Fraumeni症候群の人は、TP53という重要な遺伝子の生殖細胞系変異として知られているものを受け継いでいるため、がんのリスクが高くなります。

生殖細胞系変異とは、罹患した個人の両親の生殖細胞系に発生した遺伝的変化です。つまり、最初に卵巣や精巣の卵巣や精巣の細胞に突然変異が起こります。これらの細胞の突然変異は、卵子と精子が接合して接合子を形成するときに、受胎時に直接子孫に伝わることができる唯一の種類の突然変異です。したがって、生殖細胞系変異は、新しい子孫の体内のすべての細胞に影響を及ぼします。対照的に、体細胞変異はある時点で個体のどこかに発生する後に構想、あるいはもっとずっと後に、そしてそれらは体内のさまざまな数の細胞に影響を与えます。

ＬＦＳを有する家族における重要な生殖細胞系変異は、ＴＰ５３遺伝子の機能に影響を及ぼすものである。癌研究の世界では、TP53遺伝子は非常に重要であるため、「ゲノムの保護者」と呼ばれています。

TP53 がん抑制遺伝子、つまりがんへの道の一歩から細胞を守る遺伝子です。この遺伝子が意図したとおりに機能しないように、またはその機能が著しく低下するように変異すると、細胞はがんに進行することがあります。他の遺伝的変化と組み合わされることもよくあります。のテスト TP53 生殖細胞系変異は、p53とLFSの関連が確認された1990年に最初に開発されました。それ以来、全体を通して約250の突然変異 TP53 遺伝子が検出されました。

他の遺伝子、ｈＣＨＫ２における突然変異もまたＬＦＳと関連しているが、その重要性は不明である。ｈＣＨＫ２遺伝子は、ＤＮＡ損傷に応答して活性化される腫瘍抑制遺伝子である。少数の家族だけがこの突然変異を持っています、そして、冒されたそれらはTP53突然変異を持つそれらと類似した範囲の悪性腫瘍を持っています。

リスクはどのくらいですか？

概して、LFS患者は40歳までに癌を発症する可能性が50％、60歳までに90％の可能性があると推定されています。あなたが男性であるか女性であるかにかかわらず、女性は一般的に男性よりもリスクが高いです。

50歳のLFSの男性と女性における癌の生涯リスクを見ると、癌を発症するリスクは次のように分類されます。女性が93％、男性が68％。彼らが癌を発症した場合、女性も男性の40歳に対して平均29歳で、より早期の年齢でその癌を発症する傾向があります。

Maiらの研究によると、女性のリスクが高いのは主に早発型乳がんによるものです。これらの研究者らはまた、TP53変異について陽性と試験された女性のうち、乳がんが断然最も一般的な悪性腫瘍であることを発見した。累積乳がんの発生率は60歳までで約85％でした。同じ研究では、乳がんリスクは女性の20代の間に著しく増加しました。

このレベルのTP53変異のリスクは、BRCA1およびBRCA2に生殖細胞系列の変異がある女性に見られるリスクレベルに匹敵します。これらの遺伝子は、BRCA1 / 2変異の遺伝的検査および乳房切除術に関する報告で有名になりました。

含まれているコア癌とは何ですか？

任意の癌はいつでも任意の個人に発生する可能性があります。しかしながら、LFS患者は早期の癌診断と、以下を含むいくつかの「コア」型の癌の高い生涯リスクを有することが知られています。

骨肉腫 - 骨から発生する最も一般的な種類のがん
軟部肉腫 - 脂肪、筋肉、神経、線維組織、血管、または深部皮膚組織などの特定の組織から発生するがんの種類
早期発症型乳がん
脳腫瘍
白血病 - 造血細胞のがん
副腎皮質がん - 副腎皮質、これは副腎の外層です。副腎は腎臓の上にあり、さまざまなホルモン機能において重要な役割を果たしています。

Kleihuesによる1997年の研究では、LFSで最も一般的に確認された肉腫は骨肉腫で、症例の12.6パーセントに相当し、続いて脳腫瘍（12パーセント）と軟部組織肉腫（11.6パーセント）でした。軟部組織肉腫の中で、横紋筋肉腫（RMS）が最も頻繁に確認されています。報告された他の頻度の低い肉腫には、線維肉腫（もはや真の実体とはみなされない）、非定型線維肉腫、平滑筋肉腫、眼窩脂肪肉腫、紡錘細胞肉腫、および未分化多形性肉腫が含まれる。

血液腫瘍、または血液がん（急性リンパ芽球性白血病およびホジキンリンパ腫など）および副腎皮質がんは、それぞれ4.2および3.6パーセントの頻度で発生しました。

LFSに典型的な遺伝的変異を有する家族がさらに特定されるにつれて、さらに多くの癌が関係しているとされてきた。

LFSの癌スペクトルは、黒色腫、肺癌、消化管癌、甲状腺癌、卵巣癌、その他の癌を含むように拡大しています。

伝統的な評価によると、軟部肉腫および脳腫瘍の発症リスクは小児期で最大であるように思われますが、骨肉腫のリスクは青年期に最も高くなる可能性があり、女性の乳がんのリスクは20歳前後で大幅に増加して高齢に続きます成人した。ただし、がん素因遺伝子の検査方法は進化しているため、これらの統計は変更される可能性があります。

Li-Fraumeni症候群はどのように定義されていますか？

この症候群にはさまざまな基準と定義があります。他のものより包括的なものもあります。古典的なLFSは45歳までに肉腫診断を必要とするため最も限定的な定義であるが、Chompret基準のようなその後の定義では腫瘍の種類および診断時の年齢についての進化する科学的知識を組み込もうとした。

古典的なLFSの基準：

あなたは45歳前に肉腫（筋肉／骨格／関節／脂肪由来の細胞を含むがんの種類）と診断されている そして
45歳以前に診断された癌を有する第一度近親者（親、兄弟姉妹または子供） そして
45歳以前に診断された癌、または任意の年齢で診断された肉腫を有する別の1親等または2親等の近親者（叔母、叔父など）。

Li-Fraumeni様（LFL）の基準

LFL基準は、他の癌の種類や45歳以降に診断された近親者を含めるためにより広い網を張っており、使用されている定義は2つあります。
白樺の定義：あなたは45歳以前に診断されたあらゆる小児がんまたは肉腫、脳腫瘍、または副腎皮質がんと診断されています そして 任意の年齢の典型的なLi-Fraumeniがん（肉腫、乳がん、脳腫瘍、副腎皮質がん、または白血病）の1歳または2歳の近親者 そして 60歳以前のがんとの第一度または第二度近親者。
ウナギの定義：あなたは、Li-Fraumeni関連悪性腫瘍（肉腫、乳がん、脳腫瘍、白血病、副腎皮質腫瘍、黒色腫、前立腺がん、膵臓がん）を持つ2つの一等親または二等親血縁者がいます。

Chompretの基準：

あなたは、Li-Fraumeni腫瘍スペクトル（軟部組織肉腫、骨肉腫、閉経前乳がん、脳腫瘍、副腎皮質がん、白血病、または気管支肺胞がん）に属する腫瘍を持っていますそして56歳以前のLi-Fraumeni腫瘍（乳がんの場合は乳がんを除く）または複数の腫瘍を有する少なくとも1人の第一度または第二度近親者または
あなたは複数の腫瘍を持っています（複数の乳房腫瘍を除く）、そのうちの2つはLi-Fraumeni腫瘍スペクトルに属し、そのうちの最初の腫瘍は46歳までに発生しましたまたは
あなたは家族歴に関係なく、副腎皮質癌または脈絡叢腫瘍と診断されています。

SchneiderらによるLFSのレビューによると、臨床的に診断された（すなわち、上記のような定義を使用して）個体の少なくとも70％はTP53腫瘍抑制遺伝子に同定可能な有害な生殖系列変異を有している。

がんの管理

LFS患者ががんを発症した場合は、乳がんを除き、定期的ながん治療が推奨されます。乳がんは、2回目の乳がんのリスクを軽減し、放射線療法を避けるために乳房切除術よりも乳房切除術が推奨されます。

LFS患者は、二次的な放射線誘発悪性腫瘍のリスクを抑えるために、可能な限り放射線療法を避けることをお勧めします。しかしながら、与えられた悪性腫瘍からの生存の可能性を改善するために放射線が医学的に必要であると考えられるとき、それは治療する医者と患者の裁量で使用されるかもしれません。

スクリーニングと監視

FLSの家族をどのようにスクリーニングし、ケアを受けるべきかについて、専門家の合意形成を求める声が高まっています。残念ながら、科学は急速に進化していますが、そのようなコンセンサスはまだすべての分野で存在しません。

有害の頻度 TP53 一般集団における突然変異は不明であり、FLSの真の頻度は不明です。見積もりは5,000に1から20,000に1の間で異なります。より多くの家族がTP53検査を受けるにつれて、LFSの真の罹患率はより明確になるかもしれません。

乳がんリスクへの取り組み

米国では、National Comprehensive Cancer Network（NCCN）のガイドラインでは、20〜29歳の年間乳房MRI、および30〜75歳の年間MRIとマンモグラフィが推奨されています。オーストラリアでは、各国のガイドラインで両側乳房切除術の提供が推奨されています。それ以外の場合、年間乳房MRIは20〜50年の間に推奨されます。 Schonらは、癌のない女性ではリスクが低下している両側乳房切除術または乳房スクリーニングの選択肢を検討することを推奨する。 TP53 遺伝子。

NCCNの推奨事項

乳癌リスクは20年後に著しく増加するという発見に基づいて、両側乳房切除術は20歳から考慮されるべきであるとの提言が含まれています。年間乳癌リスクは40〜45歳前後でピークに達し、その後減少します。 60歳以上の女性に利益をもたらす可能性は低いです。

定期的に、一貫性のある乳房自己診断を行い、18歳から乳房の認識を高めます。
臨床乳房検査、20歳から6〜12ヶ月ごと
20〜29歳、コントラストを有する年間乳房MRIスクリーニング
30〜75歳、トモシンセシスを考慮した、乳房MRI造影検査
75歳を超える年齢の場合、管理は個別に検討されるべきです。
乳がんの治療を受けており、両側乳房切除術を受けていないTP53変異を持つ女性の場合、年1回の乳房MRIとマンモグラムによるスクリーニングは上記のように継続するべきである。
リスク低減乳房切除術の選択肢が議論されるとき、保護の程度、年齢別のがんリスクの程度、再建の選択肢、および他のがんの競合リスクに関する助言があるべきです。リスク低減乳房切除術を受けることの心理社会的、社会的、および生活の質の側面はそのような議論に含まれるべきです。

他のがんリスクへの取り組み

NCCNの推奨事項

6〜12ヵ月ごとに、まれながんとがん生存者の二次悪性腫瘍に対する高いインデックスの疑いで神経学的検査を含む総合的な身体検査。
大腸内視鏡検査および上部内視鏡検査は、家族で最も早く知られている大腸癌の25歳または5歳前から2〜5年ごとに開始します（どちらか早いほう）。
18年から始まる年1回の皮膚科検査。
年間全身MRI
年1回の脳MRIは、全身MRIの一部として、または個別の検査として実施することができます。

他の形態のスクリーニングおよび監視

15人中3人に腫瘍が検出されたLFSの成人を対象に、陽電子放出断層撮影（FDG-PET）/ CTスキャンの予備試験が行われました。これらのPET-CTスキャンは、特定の腫瘍を発見するのには適していますが、それらが行われるたびに放射線被ばくも増加するため、このスキャン方法は中止され、成人の全身MRIに移行しました。 TP53 有害な亜種

いくつかの研究グループは、急速全身MRI、脳MRI、腹部超音波検査、および副腎皮質機能の臨床検査を含む集中的なスクリーニングプログラムを使い始めました。この種のサーベイランスプログラムは、何らかの症状が現れる前に腫瘍を検出することによってLFS患者の生存率を向上させる可能性がありますが、この種のレジメンがLFSの成人および小児に有効であることを示すためにさらに研究が必要です。

LFS患者には、癌サーベイランスに対する態度についての質問があり、そのほとんどが、早期に腫瘍を発見するためのサーベイランスの価値を信じているようです。彼らはまた、定期的な監視プログラムへの参加に関連する統制感と安心感を報告した。

TP53変異についての子供の試験

LFSの顕著な変異について子供や青年をテストすることは可能ですが、証明されたサーベイランスや予防戦略の欠如、そしてスティグマ化や差別に関する懸念を含む、その可能性のあるリスク、利益、限界についての懸念が生じています。

18歳未満の個人を検査することをお勧めします。 TP53 病原性多様体は、試験前と試験後の両方の情報とカウンセリングを提供するプログラム内で行われます。

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