免疫チェックポイント封鎖の恩恵を受ける可能性があるのは誰か

ユニオン〈大麻ビジネスの真相〉 (十一月 2024)

癌を撃退するために個人の免疫システムを使用するという考えは目新しいものではありませんが、この概念を医療行為に変換することは困難な戦いでした。

良いニュースは、免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる薬の最近の成功により、癌を治療するための免疫療法の使用が再活性化されたことです。現在、より多くの免疫チェックポイント阻害剤を開発することに加えて、研究者らはそのような薬物に対する最良の候補をよりよく同定する方法を見出している。

言い換えれば、専門家はどの患者がこのタイプの免疫療法の恩恵を受ける可能性が最も高いのかをまとめたいと考えています。

答えは単純明快ではない、従ってこの進歩する研究の基本を理解するためにしばらく時間をかける価値があります。

免疫チェックポイント遮断への応答：バイオマーカー

研究者たちは、どの免疫療法が各患者にとって最も効果的であるかを特定する方法を調査しています。理想的には、腫瘍専門医（癌の治療を専門とする医師）は、バイオマーカー（または複数のバイオマーカー）について人の癌細胞を検査したいと思います。

これらのバイオマーカーは、特定の免疫療法に反応する可能性を予測します。このようにして、そのタイプの癌細胞に対して効果が低いことがすでに知られている薬物について、有害な影響の可能性、時間および時間が無駄にされることはない。

免疫チェックポイント阻害剤に対する人の反応を予測するのに役立つ可能性のある癌バイオマーカーの3つの例には、次のものがあります。

PD-L1発現（腫瘍内の細胞がプログラムデスリガンド1と呼ばれるタンパク質を発現するかどうか）
突然変異負荷（腫瘍内の細胞が高率の遺伝子突然変異を保有しているかどうか）
ミスマッチ修復状態（腫瘍内の細胞がミスマッチ修復欠損または熟達しているかどうか）

これら3つのバイオマーカーをさらに詳しく調べてみましょう。このようにして、免疫系チェックポイント阻害剤が他人ではなく一人の人のために働く可能性がある理由の背後にある科学の少しを把握することができます。

PD-L1発現

PDL-1は、いくつかの癌細胞の表面に発現しているタンパク質です。その目的は、免疫系を悪用して、それらの癌細胞が健康であるか「良い」と考えることです。このようにして、腫瘍は免疫系の攻撃、卑劣でありながら洗練されたそして回避的な戦術を回避します。

しかし、現在PD-L1をブロックする薬があります。このように癌細胞は免疫系によって検出されます。癌細胞はいわばマスクを失っているからです。 PD-L1をブロックする薬は、免疫システムチェックポイント阻害剤と呼ばれています：

Tecentriq（アテゾリズマブ）：ブロックPD-L1
Bavencio（アヴェルマブ）：ブロックPD-L1
Imfinzi（デュルバルマブ）：ブロックPD-L1

これらの薬は、膀胱癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞皮膚癌などのさまざまな癌の治療に役立ちました。

PD-1（PD-L1に結合し、癌細胞によっても発現される可能性があります）をブロックする免疫チェックポイント阻害剤もあります。

Opdivo（ニボルマブ）：ブロックPD-1
Keytruda（ペンブロリズマブ）：ブロックPD-1

研究は、これらの薬が黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、およびホジキンリンパ腫のような癌の治療に有用であることを示しています。

人が上記の薬物のうちの1つに反応する可能性を決定するバイオマーカーを探すことにおいて、研究者はPD-L1について癌細胞をテストし始めました。確かに、研究はPD-L1発現がPD-L1またはPD-1ブロッカーへの反応と最も密接に関連している1つの要因であることを示していますが、まだもっと多くの研究がなされる必要があります。

言い換えれば、PD-L1の発現だけでは、人のがんが縮小するのか、それとも前述の薬の1つで消えるのかの十分な指標ではないかもしれません。これは完璧なバイオマーカーではありませんが、これまでのところ優れたものです。

変異負荷

癌細胞でのPD-L1の発現に加えて、研究者らは腫瘍の変異負荷と免疫チェックポイント阻害剤へのその反応との関連性を研究しました。

まず、突然変異の負荷が何であるかを理解するために、あなたは突然変異が何であるか、そしてこれが癌とどのように関連しているかを理解しなければなりません。

突然変異とは

突然変異は、遺伝子を構成するDNA配列の変化です。突然変異は遺伝性（親から受け継がれたことを意味する）または後天性です。

後天的突然変異では、突然変異は体細胞（体内のすべての細胞、卵子と精子の細胞）にのみ存在するため、それらは次世代に受け継がれることはできません。後天的な突然変異は、日光による損傷や喫煙などの環境要因、あるいは細胞のDNAが自己複製しているときに発生するエラー（複製と呼ばれる）から発生する可能性があります。

正常細胞と同様に、後天的突然変異は癌細胞にも起こり、ある種の癌は他よりも高い突然変異率を示します。例えば、多くの体細胞変異を有する2つの癌の種類は、タバコの煙にさらされたことによる肺がん、および太陽にさらされたことによる黒色腫です。

高い突然変異負荷とは何ですか？

体細胞変異の割合が高い（変異負荷が高い）腫瘍は、遺伝子変異の割合が低い腫瘍よりも免疫チェックポイント阻害剤に反応する可能性が高いことを示唆する研究があります。

これは理にかなっているのは、より多くの突然変異があると、腫瘍は理論的には人の免疫系にとってより認識可能になるからです。言い換えれば、これらすべての遺伝子配列異常を隠して隠すことは困難です。

実際、これらの新しい遺伝子配列は、新生抗原と呼ばれる新しい腫瘍特異的タンパク質を生み出すことになります。免疫系によってうまく認識され攻撃されるのは、これらの新生抗原です（免疫反応を引き起こすことから、免疫原性がん新生抗原と呼ばれます）。

ミスマッチ修復ステータス

人体は細胞複製の間になされるDNAエラーを修正するために絶え間ない修復プロセスを経ます。 DNAエラーを修復するためのこのプロセスは、ミスマッチ修復と呼ばれます。

免疫チェックポイント阻害剤に関する研究は、腫瘍のミスマッチ修復状態が免疫療法に対する人の反応を予測するために使用され得ることを明らかにした。具体的には、ミスマッチ修復が欠損している（ミスマッチ修復遺伝子の両方のコピーが変異しているかまたは沈黙していることを意味する）腫瘍は、ＤＮＡミスを修復することができない。

癌細胞がDNA損傷を修復する能力が低下している場合、それらは免疫系を認識可能にする多くの突然変異を蓄積する可能性があります。言い換えれば、彼らは正常な（非癌性）細胞とますます異なった外観をし始めます。

ミスマッチ修復不全のある癌には、血流から出て腫瘍に入る白血球がたくさん含まれていることが研究によって示されています。これは、強力な免疫反応の兆候であり、この癌は免疫療法に対してはるかに脆弱であることを示しています。

これはミスマッチ修復に熟達した癌とは対照的で、白血球腫瘍の浸潤はほとんど見られません。

癌と免疫システム：複雑な相互作用

チェックポイントタンパク質を標的とする免疫療法の出現は、癌を治療しそして持続する人々に興奮と希望をもたらした。しかし、PD-L1発現の不完全なバイオマーカーを考えると、他の信頼できるバイオマーカーを特定し調査する必要があります。突然変異の負荷とDNA修復のミスマッチは素晴らしいスタートですが、それでも患者での使用のためにテストを検証する必要があります。

それで、特定の免疫療法に反応する人の可能性を決定することは、いわば、腫瘍の遺伝的プロファイルである複数のタイプのデータの分析から来るでしょう。

DipHealthからの一言

最後に、ここに提示されている複雑な詳細に惑わされすぎないようにすることが重要です。

むしろ、有望で非常にエキサイティングではありますが、免疫チェックポイント阻害剤は特定の種類や病期のがんを治療するためにFDAに承認されているだけです。彼らはあなたや愛する人のための答えであるかもしれないし、そうでないかもしれませんが、癌のための新しい治療法の開発における途方もない進歩を示しています。いずれにせよ、希望を保ち、回復力のある旅を続けてください。