サフィナミド：10年ぶりの新規抗パーキンソン病薬

2017年3月に、FDAは米国で臨床使用のためのサフィナミド（Xadago）を承認しました。サフィナミドは、10年以上に渡ってパーキンソン病を治療するためにFDAによって承認された最初の新薬です。それはレボドパと組み合わせて使用される補助療法、または追加治療の一形態です。

パーキンソン病の説明

パーキンソン病は、徐々に進行し、通常60歳前後から始まる運動障害です。症状には、震え、こわばり、動きが遅い、バランスが悪いなどがあります。この病気は、結局、歩くこと、話すこと、および日常生活の他の日常的活動を困難にする。米国では、毎年約5万人がパーキンソン病と診断されています。

パーキンソン病に対する治療法はありませんが、以下のような症状管理に役立つ治療法があります：

レボドパ
ドーパミン作動薬（例、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、ロピニロールおよびプラミペキソール）
モノアミンオキシダーゼ阻害剤またはMAO-B阻害剤（例：セレゲリンおよびラサガリン）
カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤（例、エンタカポンおよびトルカポン）
アマンタジン
ArtaneやCogentinなどの抗コリン薬（通常、振戦が主な症状である若い人に投与されます）

残念ながら、パーキンソン病の進行を遅らせる、または進行を止める治療法はありません。

レボドパはパーキンソン病を治療するために使用される最も強力で著名な薬です。ただし、その効果は時間の経過とともに消耗する傾向があり、ジスキネジアを含む負の副作用につながる可能性があります。

COMT阻害薬、ドーパミン作動薬、および抗コリン作動薬治療やアマンタジンなどの非ドーパミン作動性治療を含む薬物は、レボドパに加えて、あるいはレボドパに加えて、あるいは互いに組み合わせて使用することができます。

進行したパーキンソン病の患者さんでは、薬が効かなくなったときに、症状を緩和するのに脳深部刺激（脳外科手術）を考慮することができます。

通常、薬は日常生活の活動を妨げるほど症状がひどくなった人々のために予約されています。レボドパは通常、ライフスタイルが深刻に損なわれている65歳以上の人々に最適な薬です。 65歳未満の人はドーパミン作動薬で治療することができます。

薬は最も低い有効量で始められ、治療は典型的には可能な限り遅らされます。しかし、レボドパの投与量で「始めは遅く、遅くなる」という指針を裏付ける研究は混在しています。作者Peter Jennerによると：

「より長い疾患期間または高用量の患者へのL-ドーパレボドパの導入は、運動合併症が現れる前に効果の短い期間をもたらす可能性があります。ごく最近では、1日当たり400 mg以下のL-ドーパの用量を保つ早期のPDはジスキネジア誘発のリスクを減らすことが示されました。」

しかし、Jennerは次の点に注意しています。

「L-ドーパの早期使用は、運動症状に対する最も効果的な治療法であり、ジスキネジアの長期リスクに影響を与えないことも示されました。」

確かに、そのような矛盾する証拠は、パーキンソン病の病理学と治療について私たちがどれほど知らないかを強調しています。

サフィナミド：それはどのように機能するのですか？

パーキンソン病の人では、脳はドーパミンと呼ばれる神経伝達物質を十分に産生しません。ドーパミンを産生する細胞は死滅するかまたは障害を受けるようになる。ドーパミンは、適切な運動制御と運動に必要です。

具体的には、ドーパミンは、食べること、書くこと、およびタイプすることのような滑らかで意図的な動きに関わる信号を脳内に伝達します。セレゲリンおよびラサガリンと同様に、サフィナミドはドーパミンの分解を防ぎ、したがって脳内のそのレベルを増加させる一種のMAO-B阻害剤である。

注目すべきことに、サフィナミドはグルタミン酸放出も調節する。しかし、この作用が薬の治療作用に与える具体的な影響は不明です。

初期のパーキンソン病患者に単独で処方することができる他のMAO-B阻害剤とは異なり、サフィナミドは後期疾患のための他の種類の抗パーキンソン薬、特にレボドパおよびドーパミン作動薬と併用することを目的としています。

人々が最初にパーキンソン病の症状の治療を開始したとき、薬はかなりうまく機能する傾向があり、症状は一日を通して管理されています。しかし、5年から10年の間に、従来のパーキンソン氏の薬の効力は多くの人で衰え、症状の管理を緩和することはより困難になります。

特に、中期から後期のパーキンソン病を患っている人では、運動の変動や不随意な筋肉の動き（ジスキネジアや凍結）が起こり始めます。

ジスキネジアは、レボドパを服用している人に最も顕著であり、薬物治療の悪影響です。ジスキネジアの徴候は予後に関して不十分な危険を感じ、可能な限り遅らせるべきである。さらに、ドーパミン作動薬による影響があったとしてもわずかであるが、認知症、鬱病、および幻覚などの非運動症状もまた問題となる。

しばらく経過した適切な治療の後に代償不全に陥った患者は、機動性と生活の質を維持する方法で治療することは困難です。

言い換えれば、この代償不全の病理を理解していないために、レボドパが同様に機能しなくなった場合、レボドパや他のドーパミン作動薬を使用すると、病気の初期に安定したベースラインと生活の質に戻ることは困難です。働いていました。

さらに、運動障害が改善されたとしても、気分障害、睡眠障害、および認知症のような非運動問題は、後期パーキンソン病患者にとって厄介になります。

残念ながら、後期パーキンソン病のどの人が変動や運動合併症を発症するのか予測できません。全体として、疾患期間、病期、レボドパによる治療期間、レボドパ投与量、性別、および体重はすべて、最終的な代償不全において役割を果たすと考えられている。

オン時間とオフ時間

「オンタイム」とは、薬物治療が適切に機能し、パーキンソン病の症状が抑制されている期間を指します。

「オフ時間」とは、薬が消耗し、振戦、硬直、および歩行困難などのパーキンソン病の症状が再発する期間を指します。

レボドパを服用している進行性パーキンソン病患者の薬物療法にサフィナミドを追加すると、ON時間の量が増え、OFF時間が短くなります。

サフィナミド臨床試験

2件のランダム化臨床試験の結果から、より進行したパーキンソン病患者の間でサフィナミド使用の潜在的な利点が明らかにされています。これらの参加者は、3年から5年の間にパーキンソン病と診断されていました。

最初の臨床試験では、運動変動を伴う669人の参加者を評価した。これらの参加者は、他の抗パーキンソン薬またはプラセボ（サフィナミドなし）と他の抗パーキンソン薬に加えてサフィナミドを投与されました。

参加者の平均オン時間は9.3から9.5時間でした。 6ヵ月のテストの後、両方の患者でON時間が増加しました。しかし、サフィナミドを服用している人のオン時間は約30分長くなりました。

2年間の治療後、平均ON時間はサフィナミドを服用している人たちでほぼ同じままでしたが、プラセボを服用している人たちでは減少しました。したがって、平均2年後、レボドパや他の抗パーキンソン薬と一緒にサフィナミドを服用していた参加者は、パーキンソン病の症状に対してさらに1時間以上の効果的な治療を経験しました。

注目すべきことに、サフィナミドはオフ時間を約35分短縮した。オフ時間は抗パーキンソン薬が消耗し、振戦などの症状が再び悪化する期間を指すことを忘れないでください。

サフィナミドは、オン時間を長くし、オフ時間を短くすることに加えて、それを取った人々の運動（運動スコア）も改善した。さらに、より高い投与量で、サフィナミドはまた、日常生活および生活の質の活動を助けました。

同様に549人の参加者が参加した2回目の試験の結果は、プラセボを服用している人と比較してサフィナミドを服用している人のON時間が約1時間増加し、OFF時間が減少したことを示唆しています。さらに、機能および生活の質の点数の改善もまた観察された。

サフィナミドの負の副作用

副作用があるため、サフィナミドを服用している参加者の3.7％がプラセボを服用している参加者の2.4％に対して臨床試験を中止しました。

これらの臨床試験中に観察された一般的な副作用には以下のものが含まれました：

ぎくしゃくしたまたは断片化した運動（すなわちジスキネジア）
落ちる
吐き気
不眠症

これらの症状のうち、ジスキネジアは、サフィナミドを服用していない人（すなわち、プラセボを服用している人）と比較して、サフィナミドを服用している人において約２倍一般的であった。

あまり一般的ではありませんが、より深刻な悪影響は次のとおりです。

高血圧の悪化
視覚的な幻覚と精神病的行動
日中に眠りに落ちる
セロトニン症候群（MAO阻害薬、抗うつ薬、オピオイドと併用時）
衝動制御または強迫行動の問題（OCDだと思う）
熱と混乱
網膜の問題

サフィナミドも服用している場合は服用しないでください。

特定の抗うつ薬（セロトニン - ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系薬、および四環系薬）
シクロベンザプリン
デキストロモルファン（特定の咳止め薬に含まれる）
オピオイド
セントジョンズワート

腎臓障害のある人はサフィナミドを服用することができますが、重度の肝障害のある人は薬を服用してはいけません。

ボトムライン

サフィナミドは、運動の変動（すなわちジスキネジア）および投薬の有効性の低下（すなわちオフ時間）を経験している中期から後期のパーキンソン病の患者に最も有用です。サフィナミドは、他のMAO-B阻害薬およびCOMT阻害薬を含む他の追加治療よりも、レボドパを用いた一次治療に対するより優れた追加治療になり得ます。サフィナミドは、レボドパおよび他の抗パーキンソン薬と組み合わせて使用することもできます。サフィナミドは単独では使用されません。

サフィナミドの最も一般的な負の副作用はジスキネジア、または不随意運動の増加です。重度の肝障害のある人や特定の抗うつ薬や他の薬を服用している人はサフィナミドを服用しないでください。